美國發(fā)生的“肝素鈉事件”如今未有定論，美方派出的兩位專家還在常州進(jìn)行調(diào)查，但此前我國出口美國的肝素從未出現(xiàn)過質(zhì)量事故。盡管如此，不久前，我國醫(yī)藥保健品出口總商會(huì)已發(fā)出緊急通知，要求全國各地出口肝素鈉的公司嚴(yán)格自律，牢牢把握質(zhì)量關(guān)，避免常州凱普肝素鈉事件重演，影響我國出口醫(yī)藥產(chǎn)品的聲譽(yù)。

    禍起

    據(jù)美國FDA網(wǎng)站最近報(bào)道，截至今年2月底，美國FDA共計(jì)接到全國各地有關(guān)使用肝素鈉注射劑后引起嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告數(shù)百起，其中有21例病人死亡，據(jù)說不少死者生前均注射過美國百特醫(yī)藥公司生產(chǎn)的肝素鈉注射劑。但隨后百特公司發(fā)言人辯解說，只有4人死于因注射了該公司生產(chǎn)的肝素鈉注射劑后發(fā)生的嚴(yán)重過敏反應(yīng)，其他死亡病人是其它原因所致。為此，百特醫(yī)藥公司已封存了所有該公司生產(chǎn)的肝素鈉注射劑。

    據(jù)美國媒體的后續(xù)報(bào)道，全美醫(yī)院共計(jì)有350名病人因使用了百特公司的肝素鈉注射劑而發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。而FDA稱，百特公司使用的肝素鈉原料藥中有一部分系由美國Scientific ProteinLab LLC(SPL公司)所提供，而后者的肝素鈉原料藥生產(chǎn)基地則設(shè)在中國江蘇省的常州市（常州凱普生物化學(xué)有限公司）。FDA在其聲明中說，他們的技術(shù)人員利用2種非常先進(jìn)的檢測手段——“毛細(xì)管電泳法”和“質(zhì)子譜－核磁共振法”技術(shù)已發(fā)現(xiàn)“問題肝素鈉注射劑”中存在一種“類肝素樣物質(zhì)”（Heparin-like compound）。分析結(jié)果表明：“類肝素樣物質(zhì)”約占肝素鈉總量的5％～20％。但到底是否是這種物質(zhì)引起美國病人的嚴(yán)重不良反應(yīng)，專家們尚無法肯定。

    據(jù)了解，常州凱普僅僅是一家化工企業(yè)，其58％的股份由美國SPL公司所控股，中方（即常州凱普）僅占42％股份，而且常州凱普公司生產(chǎn)肝素鈉的工藝系由美國SPL公司所提供，產(chǎn)品全部銷往美國市場，不涉及第三國，也不在國內(nèi)市場銷售。

    盡管如此，不久前，我國醫(yī)藥保健品出口總商會(huì)已發(fā)出緊急通知，要求全國各地出口肝素鈉的公司嚴(yán)格自律，牢牢把握質(zhì)量關(guān)，避免常州凱普肝素鈉事件重演，影響我國出口醫(yī)藥產(chǎn)品的聲譽(yù)。

    4月8日，衛(wèi)生部辦公廳發(fā)出通知，要求加強(qiáng)肝素鈉注射劑臨床使用管理，各級衛(wèi)生行政部門要加強(qiáng)對醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥安全的監(jiān)管，指導(dǎo)醫(yī)療機(jī)構(gòu)做好肝素鈉注射劑相關(guān)不良事件的監(jiān)測和報(bào)告工作；要與當(dāng)?shù)厮幈O(jiān)部門密切配合，及時(shí)通報(bào)和溝通相關(guān)信息，發(fā)現(xiàn)不良事件果斷采取措施處理。

    國內(nèi)產(chǎn)能銳減

    肝素廣泛存在于哺乳動(dòng)物器官組織中，以小腸粘膜和肺組織所含的數(shù)量最多。肝素在化學(xué)上屬于一種“葡糖胺聚糖”類物質(zhì)，它具有多種生理作用如抗凝血、消炎、抗病毒、抗癌、調(diào)節(jié)血脂等等。在20世紀(jì)90年代之前，西方各國主要從牛腸粘膜中提取肝素。但隨著90年代初“瘋牛病”在歐洲各養(yǎng)牛國的流行，歐洲人擔(dān)心牛腸提取的肝素存在安全性問題，故后期，歐洲肝素生產(chǎn)商已不再從牛腸里提取肝素，而改用豬腸。

    眾所周知，中國是世界第一養(yǎng)豬大國，中國生豬存欄量約占全球生豬的一半。這就為豬腸提取肝素鈉原料藥提供了厚實(shí)的基礎(chǔ)。據(jù)了解，我國生產(chǎn)的肝素鈉原料藥主要銷往歐美發(fā)達(dá)國家市場。

    年出口數(shù)量近幾年來一直保持在100噸左右。（最高時(shí)曾達(dá)140噸）。由于肝素提取工藝并不復(fù)雜，容易上馬，加上國際市場對肝素鈉需求殷切，在20世紀(jì)80年代末到90年代初，國內(nèi)曾有數(shù)百家肉聯(lián)廠（因?yàn)橛谐渥愕呢i小腸原料）上馬生產(chǎn)肝素鈉原料藥，并競相對外出口，由于產(chǎn)品質(zhì)量良莠不齊，導(dǎo)致外商退貨事件時(shí)有發(fā)生。在這一情況下，國家商業(yè)部聯(lián)合有關(guān)部門下大力氣整頓了肝素鈉的生產(chǎn)秩序。到2000年以后，國內(nèi)僅剩下49家肝素鈉出口企業(yè)，但估計(jì)生產(chǎn)肝素鈉粗品的企業(yè)仍有70~80家。

    過去2年來，肝素鈉出口勢頭持續(xù)良好增長，據(jù)中國醫(yī)保商會(huì)統(tǒng)計(jì)，2006年我國出口肝素及其鹽（肝素鈉）總量為113.60噸，比2005年純增17.14％。2006年我國出口肝素?cái)?shù)量前10家企業(yè)為：深圳海普瑞公司、常州凱普生物化學(xué)公司、煙臺東誠生化公司、深圳斯貝特進(jìn)出口公司、常州千紅生物制藥廠、南京健友生化制藥公司、重慶駿望生化公司、江蘇醫(yī)藥保健品進(jìn)出口（集團(tuán)）公司、上海第一生化藥業(yè)公司、浙江惠隆外貿(mào)公司。

    2007年，我國肝素出口總金額為1.37億美元，同比增長了32.29%，出口平均單價(jià)為1539.53美元/公斤，同比增長了69.25％。主要出口市場是美國、德國、意大利、法國和奧地利。據(jù)此推算，去年我國出口肝素原料藥總量應(yīng)在80~90噸之間，這一數(shù)字比前年銳減了20％左右，據(jù)業(yè)內(nèi)人士稱，這是多年來從未有過的現(xiàn)象。其原因是國內(nèi)市場豬肉價(jià)格過低，因此打擊了農(nóng)民養(yǎng)豬的積極性，以致去年我國農(nóng)村生豬存欄量比前幾年猛降40％，而豬源的銳減勢必影響肉聯(lián)廠的生豬收購量和屠宰量，并因此連累到肝素原料——豬小腸的供應(yīng)鏈。這就是去年出口肝素?cái)?shù)量銳減的真正原因。而并非外界揣測的：由于國產(chǎn)肝素鈉質(zhì)量不好，故引起出口量下降。實(shí)際上，此前我國出口美國的肝素原料藥從未出現(xiàn)過質(zhì)量事故。

    產(chǎn)業(yè)集中度增強(qiáng)

    目前，我國境內(nèi)共計(jì)有23家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局正式注冊備案的肝素鈉原料藥生產(chǎn)企業(yè)，其中只有部分企業(yè)的肝素鈉對外出口，大多數(shù)企業(yè)的肝素鈉產(chǎn)品只供應(yīng)國內(nèi)市場。在2006年出口肝素前10家企業(yè)中，前5家的出口量約占國內(nèi)出口肝素原料藥總量的66％，其他企業(yè)出口肝素的數(shù)量合計(jì)只有剩余的1/3份額。由此可見，目前國內(nèi)出口肝素原料藥集中度比前幾年已大為提高。

    目前世界各國臨床上使用的肝素鈉主要用于治療腦梗塞，已應(yīng)用了半個(gè)多世紀(jì)之久。由于國際市場對肝素需求量大增及貨源高度緊張等諸多因素，故在過去七八年來，肝素鈉國際市場價(jià)格持續(xù)走高。20世紀(jì)90年代初，我國出口肝素原料均價(jià)每公斤只有一二千元人民幣，現(xiàn)已上升到每公斤1萬多元人民幣。加上肝素是一種生化藥物，無法人工合成，來源單一，生產(chǎn)量要視生豬屠宰量所定，故肝素在國際市場上長期供不應(yīng)求。前幾年，因我國市場豬肉價(jià)格過低，導(dǎo)致農(nóng)村養(yǎng)豬戶普遍虧本，造成生豬存欄數(shù)量銳減，而現(xiàn)在，國內(nèi)市場豬肉價(jià)格仍居高不下，以致肉聯(lián)廠屠宰生豬數(shù)量比前幾年大大減少，引起肝素鈉產(chǎn)量下降，導(dǎo)致去年肝素出口量銳減。

    據(jù)國外醫(yī)藥媒體報(bào)道，目前全球肝素鈉制劑總銷售額已超過40億美元，至2010年將會(huì)超過50億美元。肝素鈉已成為全球第一大生化藥物。據(jù)了解，前幾年歐美發(fā)達(dá)國家是我國肝素鈉原料藥的主要出口市場，對這些國家的出口量約占我國肝素鈉出口總量的85％。但近年來，一些東歐國家，其中包括羅馬尼亞、波蘭、匈牙利和保加利亞等國和如丹麥、芬蘭等北歐國家亦已成為我國肝素原料藥出口的新興市場，且出口提速較快。尤其是波蘭和羅馬尼亞客商已直接來廣交會(huì)上訂貨，肝素鈉已成為我國頭號暢銷出口原料藥，且出口前景十分看好。
 
    全球需求旺盛

    目前國際上傳得沸沸揚(yáng)揚(yáng)的“中國肝素鈉事件”，實(shí)際上只是國內(nèi)的一家企業(yè)（常州凱普生化公司并未在國家藥監(jiān)局注冊備案，也不屬于制藥廠）發(fā)生質(zhì)量問題，更奇怪的是，據(jù)中美兩國藥監(jiān)部門聯(lián)合調(diào)查組的調(diào)查結(jié)果：經(jīng)抽查被封存的百特生產(chǎn)的多批肝素鈉產(chǎn)品，其質(zhì)量完全符合美方肝素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求。所以，迄今有關(guān)凱普公司肝素鈉原料質(zhì)量問題仍是一個(gè)未解之謎。雖然美國FDA官員聲稱，他們已利用先進(jìn)技術(shù)手段測出“出事”的肝素鈉里含有“類肝素樣物質(zhì)”，但美國專家至今仍無法肯定就是這些物質(zhì)系引起患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的根源。因此，到底是類肝素樣物質(zhì)引起不良反應(yīng)還是其他因素造成，美國專家至今仍一頭霧水。直到筆者撰稿之時(shí)，美國派出的兩位醫(yī)藥專家仍留在常州進(jìn)行調(diào)查，但看來要把問題搞個(gè)“水落石出”也非易事。據(jù)了解，迄今為止，國內(nèi)醫(yī)院尚未發(fā)生過類似美國那樣的肝素鈉注射劑嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，而且除德國也有少數(shù)有關(guān)肝素鈉注射劑不良反應(yīng)報(bào)道外，其他歐洲國家尚未聽說過肝素鈉有嚴(yán)重不良反應(yīng)事件發(fā)生，更何況德國發(fā)生不良反應(yīng)制劑的肝素鈉原料藥是否來自中國目前尚無定論。

    常州生產(chǎn)肝素鈉已有30年歷史，過去從未有過質(zhì)量事故。如有近20年的常州千紅生化藥業(yè)公司也生產(chǎn)肝素鈉，但該公司出口至日本的肝素鈉原料藥至今尚未發(fā)生因質(zhì)量問題被退貨的記錄。所以，凱普的肝素鈉到底問題出在什么地方還有待調(diào)查。但此事件對行業(yè)所帶來的“副作用”已經(jīng)顯現(xiàn)。據(jù)悉，由于凱普出口的肝素鈉出現(xiàn)嚴(yán)重副作用問題，導(dǎo)致一些歐洲國家開始對中國出口至歐洲市場的肝素鈉原料藥加強(qiáng)抽查并采取更嚴(yán)格的檢測方法。可以認(rèn)為，在今后很長一段時(shí)間里，常州凱普公司的肝素鈉事件將對我國出口肝素鈉出口造成一定的影響。

    但國內(nèi)醫(yī)藥業(yè)界也有認(rèn)為，由于國際市場對肝素鈉原料藥需求十分殷切，加上歐洲早已不再用牛腸提取肝素，故不少歐洲國家都依賴從亞洲（主要是中國）進(jìn)口肝素原料藥。且歐洲客商對中國出口的肝素鈉產(chǎn)品質(zhì)量還是比較滿意的。最能說明問題的是，由于歐洲外商不斷追加訂單，深圳海瑞普制藥公司目前正在擴(kuò)大其肝素生產(chǎn)規(guī)模，據(jù)悉，該公司的出口肝素產(chǎn)品已獲美國FDA和歐洲EDQM認(rèn)證，可以直接出口至歐美市場。

    我國出口的肝素鈉價(jià)格近幾年來一直在持續(xù)上升，利潤也隨之增加。預(yù)期今后幾年，我國肝素鈉原料藥出口仍將繼續(xù)保持增長勢頭。相信隨著國內(nèi)生豬飼養(yǎng)量的逐步恢復(fù)和屠宰量的增加，今后出口肝素鈉原料藥數(shù)量有可能恢復(fù)到2006年的高位。

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