我們必須清醒地認(rèn)識到，血制品行業(yè)若不及時(shí)更新觀念，加大監(jiān)管，提升法規(guī)檢測標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)化安全概念及警戒紅線，嚴(yán)把產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)，以及順應(yīng)國際產(chǎn)業(yè)變化及競爭態(tài)勢及時(shí)調(diào)整戰(zhàn)略布局，適時(shí)產(chǎn)業(yè)重組，集中優(yōu)勢資源，豐富產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，高瞻遠(yuǎn)矚進(jìn)入新產(chǎn)品增長點(diǎn)和積極介入新領(lǐng)域競爭，那么，我國產(chǎn)業(yè)與國外的差距不但不會縮小，反而會繼續(xù)擴(kuò)大，未來成為國際制藥巨頭弱肉強(qiáng)食的對象。

    我國血制品產(chǎn)業(yè)起步于上世紀(jì)30年代，經(jīng)過近20年的發(fā)展及壯大，目前已取得一定的成就。特別是隨著行業(yè)政策控制及法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)提升，上游資源監(jiān)管的強(qiáng)化和措施的嚴(yán)格，血制品行業(yè)的秩序得到了有效的整頓。目前整個(gè)產(chǎn)業(yè)的年產(chǎn)值約達(dá)70億～80億元，低限度地滿足了我國臨床疾病預(yù)防及治療需求，一部分產(chǎn)品（主要是免疫球蛋白、凝血因子、生物膠等）還走出國門，實(shí)現(xiàn)對東南亞、中東、北非、南美等非主流市場的出口；有些產(chǎn)品還在國際上占有一席之地。

    然而，由于產(chǎn)業(yè)處于一種政策調(diào)整的磨合時(shí)期，近年來，各企業(yè)的采漿量有所下滑，囿于原材料的制約，產(chǎn)業(yè)處于發(fā)展的低谷期，145個(gè)執(zhí)業(yè)單采漿站的采漿量只有4900～2700噸。同時(shí)，與國際血制品大型企業(yè)相比，我國血液制品產(chǎn)業(yè)還存在著較大的差距，特別是在高科技的研發(fā)及應(yīng)用上。

    從血漿分離技術(shù)和產(chǎn)品結(jié)構(gòu)比較，血液中有150余種蛋白及因子，國外巨頭能分離提取出22～24種，而國內(nèi)最好的企業(yè)只能分離10～11種，一般企業(yè)只能分離3～4種，這是由國內(nèi)企業(yè)在技術(shù)積累、資本、人才、戰(zhàn)略眼光及經(jīng)營策略等諸多因素決定的，目前很多方面還沒有太多的儲備和底蘊(yùn)來開發(fā)及創(chuàng)新。

    從市場份額比較，國外巨頭主要依靠凝血因子、免疫球蛋白及特殊蛋白因子等來獲取較大的利潤，白蛋白只占有很小的份額；而國內(nèi)企業(yè)產(chǎn)品線上白蛋白幾乎占了75%，其余才是免疫球蛋白（含靜丙）及小制品的貢獻(xiàn)，既不能滿足臨床需求，也無法讓企業(yè)來合理分?jǐn)偝杀炯袄麧櫋�歸根到底，是由于影響產(chǎn)業(yè)發(fā)展和競爭力的核心技術(shù)和創(chuàng)新能力薄弱，其發(fā)展受制于高科技壁壘。目前我國血制品產(chǎn)業(yè)發(fā)展面臨的瓶頸因素及高技術(shù)壁壘有以下6大主要問題。

    低溫乙醇分離技術(shù)有待改良

    低溫乙醇法是在1940年由美國哈佛大學(xué)的Edwin J.Cohn教授發(fā)明，又稱Cohn或孔氏法�？资戏ㄗ畛跤脕矸蛛x牛血清蛋白，隨后應(yīng)用于人血漿分離。

    Cohn法有其重要的歷史地位，然而該法存在硬件投入大、分離步驟多、工藝參數(shù)復(fù)雜、操作體積大、分離周期長、蛋白回收率低等問題，雖有Kistler和Nitschmann改良的N-K法和壓濾技術(shù)的應(yīng)用，在減少分離步驟和降低能耗的同時(shí)，蛋白回收率有一定提高，但白蛋白生產(chǎn)過程中，仍有蛋白外觀顏色、純度、分子量分布、多聚體產(chǎn)生等問題，估計(jì)有16%的白蛋白流失或沉淀到其他組分中；再者，Cohn法的系統(tǒng)性和復(fù)雜性是毋庸置疑的，由于各個(gè)血液制品廠家在制冷方式、滴加、攪拌系統(tǒng)、輔料使用等存在系統(tǒng)性差異，因此，各個(gè)廠家之間在整個(gè)分離過程中的參數(shù)、步驟、操作細(xì)節(jié)各不相同，致使最終產(chǎn)品也存在一定的差異性。

    近年來，隨著科學(xué)的不斷進(jìn)步，大量新的分離技術(shù)和方法出現(xiàn)，給已有60年歷史的低溫乙醇工藝帶來巨大的沖擊，也帶來繼續(xù)發(fā)展的機(jī)遇和挑戰(zhàn)，國外的企業(yè)已經(jīng)開始采用新的工藝，而國內(nèi)的企業(yè)仍然缺乏與之適應(yīng)的能力，為了能順應(yīng)全球化的大趨勢，我國企業(yè)應(yīng)加大工藝改進(jìn)、產(chǎn)品質(zhì)量提高等方面的研究。

    柱層析與全程柱層析工藝制約

    目前，國內(nèi)藥企大多應(yīng)用低溫乙醇工藝結(jié)合層析分離法進(jìn)行生產(chǎn)，這一類方法能彌補(bǔ)層析法熱原、病毒控制方面的不足。而國外著名企業(yè)已經(jīng)開始采用全程柱層析技術(shù)替代傳統(tǒng)的低溫乙醇分離工藝，據(jù)筆者所知，目前國內(nèi)還沒有一家企業(yè)能應(yīng)用這種方法。柱層析技術(shù)的優(yōu)勢在于能得到更安全、更純的產(chǎn)品且雜質(zhì)蛋白含量更少，去除更多的內(nèi)毒素及化學(xué)滅活試劑殘留物等，減少多聚體的生成，同時(shí)，也便于自動化室溫操作且能放大或縮小批量規(guī)模；再者，可節(jié)省能源成本，最后可從原料血漿及組分中得到更多的產(chǎn)品提取率和得率。如CLS公司就是采用了低溫乙醇工藝結(jié)合層析工藝的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，成為世界最大的層析法生產(chǎn)白蛋白的基地，其產(chǎn)品純度可達(dá)99.5%。

    但由于柱層析分離技術(shù)牽涉到上億資金的投入、極高的技術(shù)保障，同時(shí)其對操作掌控技術(shù)及其流程和技術(shù)規(guī)范要求嚴(yán)格，沒有一定規(guī)模、恒定持續(xù)的投漿量（800噸以上）難以維持生產(chǎn)。因此，國內(nèi)企業(yè)包括排名前列的廠商一般是采用改良的低溫乙醇法+部分工段柱層析法生產(chǎn)；終端產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量雖符合中國藥典三部標(biāo)準(zhǔn)，但有些指標(biāo)離歐洲藥典或US要求還有一定距離，這也是我國產(chǎn)品出口國外主流市場板塊國家所面臨的最重要的技術(shù)障礙和注冊瓶頸。

    生產(chǎn)工藝導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滯后

    目前，國內(nèi)通常應(yīng)用的是普通離心法或壓濾技術(shù)生產(chǎn)人血白蛋白，在人血白蛋白上工藝及品質(zhì)的差異化已經(jīng)非常小。而廠家的主要差別體現(xiàn)在靜丙、凝血因子及疫苗的工藝處理和核心技術(shù)上，國內(nèi)生產(chǎn)靜丙主要采用是巴氏滅活+低pH孵化滅活或低pH孵化滅活+納米膜過濾，前者的核心宗旨是將IVIG制品的安全性置于首要地位，次之考慮IgG分子的完整性及有效性，而后者是將制品的安全性和分子結(jié)構(gòu)的完整性放在同樣重要的位置，避免熱處理、電荷離子強(qiáng)度、蛋白酶分解及不當(dāng)穩(wěn)定劑添加等因素對IgG分子結(jié)構(gòu)的損傷，最大程度保障制品的安全、有效及治療效果，但納米膜過濾的成本過高，非一般小企業(yè)能承受。

    國外企業(yè)生產(chǎn)靜丙分為高端靜丙和普通靜丙，采用先進(jìn)工藝有不同的配方流程和工藝設(shè)計(jì)，在減少生產(chǎn)步驟并提高得率的同時(shí)，改良原來工藝流程并棄用糖類作為添加劑（改為甘氨酸等）以避免產(chǎn)生不良反應(yīng)。再者，高端品牌避免用加熱法處理而采用低pH孵化滅活+有機(jī)溶劑滅活+納米膜過濾等工藝，即接近三步的滅活措施，在保證制品安全性的同時(shí)也注重最大程度維持IgG分子的天然活性，使之與血清中的天然IgG接近，減少對免疫球蛋白分子的破壞。內(nèi)在的各項(xiàng)指標(biāo)高于中國藥典三部（2005版）標(biāo)準(zhǔn)，可常溫避光放置并物流運(yùn)輸，屬于國外所稱的第三代靜脈球蛋白制品。當(dāng)然，其終端價(jià)格每克高達(dá)68～75美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國內(nèi)產(chǎn)品的價(jià)格，這也是國內(nèi)產(chǎn)品出口發(fā)達(dá)國家面臨的重要質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)壁壘。

    病毒滅活工藝亟待創(chuàng)新

    近年來，國際上大血制品公司在遵循傳統(tǒng)加熱滅活病毒工藝的同時(shí)，也研究出許多經(jīng)改良的加熱病毒滅活方法，最大程度維持凝血因子蛋白生物活性的同時(shí)也最高效地達(dá)到病毒滅活的效果。這些方法應(yīng)用以來，一直保持極佳的產(chǎn)品臨床安全應(yīng)用記錄,也獲得美國FDA、歐洲藥典EU、世界血漿蛋白治療協(xié)會PPTA、國際血友病聯(lián)盟WFH等的認(rèn)可。

    國內(nèi)企業(yè)若想在凝血因子領(lǐng)域有所突破和建樹，需在工藝及病毒滅活手段上強(qiáng)化研究和探索以期待有改良和創(chuàng)新，突破像纖維蛋白原產(chǎn)品等因標(biāo)準(zhǔn)變異和加熱處理因素導(dǎo)致的技術(shù)瓶頸。 

    另外就是凝血因子Ⅷ的比活性指標(biāo)，這關(guān)系到制品的臨床治療效應(yīng)，國外大多數(shù)公司均為50～70

    IU/mg，最高達(dá)170U/mg，最低也達(dá)到5IU/mg以上，反觀國內(nèi)藥典3指標(biāo)系比活性＞1IU/mg，門檻低導(dǎo)致終端制品比活性數(shù)據(jù)層差不齊，最高的達(dá)到100IU/mg（某一出口品種），產(chǎn)生有3種合格的品牌Ⅷ因子，有3種不同的臨床止血功效的局面，導(dǎo)致藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和療效評估的不同，這也是科技含量不同帶來的臨床治療效果的差別。

    納米膜工藝聯(lián)合應(yīng)用

    納米膜去除病毒的處理措施主要應(yīng)用于靜丙和各類凝血因子等的生產(chǎn)流程中，目前常用的主要是50或25毫微米級別的過濾膜，若采用國內(nèi)企業(yè)必須考慮對當(dāng)初生產(chǎn)工藝流程的調(diào)整及一次性耗材的效費(fèi)比，調(diào)整工藝流程意味著技術(shù)改造（停產(chǎn)）和增加成本投入，且一個(gè)生產(chǎn)批量需要調(diào)換一個(gè)納米膜棒，費(fèi)用在5000～7000美元以上，投漿量越大，其使用頻度也越大，因此，廠家一般不主張采用此技術(shù)。

    一般在生產(chǎn)最后環(huán)節(jié)用超細(xì)網(wǎng)格膜芯濾過可能潛在的目標(biāo)病毒，目前國內(nèi)常用的乃美國Pall公司生產(chǎn)的納米膜Uitipor VFTMDV50或DV25等。目前國外有的公司生產(chǎn)血制品如PCC，有的采用最小級別系15nm的納米膜，這種納米膜可以濾過已知的所有血源傳播性病毒顆粒，以保障產(chǎn)品的安全性。納米膜過濾主要是應(yīng)用于靜脈注射免疫球蛋白和凝血因子的制備過濾，而其他方法如S/D法、干熱、巴氏滅活、低pH孵化法合用可進(jìn)一步提高制品的病毒安全性，現(xiàn)在的國外藥典和法規(guī)要求任何血制品制劑均需通過兩步病毒滅活處理，一般不提倡某一種單獨(dú)方法應(yīng)用來滅活血液制品。

    基因及單抗的高技術(shù)壁壘

    國內(nèi)單克隆抗體藥物品種未能實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化和規(guī)模化，一方面是由于受到細(xì)胞受體靶點(diǎn)等的專利限制；另一方面是由于存在技術(shù)難度大、生產(chǎn)成本過高、技術(shù)壁壘等障礙。

    ——真核細(xì)胞中抗體表達(dá)量一般在1mg/L以下，個(gè)別實(shí)驗(yàn)室抗體表達(dá)量達(dá)到60～100mg/L，而國外公司抗體的表達(dá)水平至少在100～4000mg/L之間，最好的達(dá)到數(shù)g/L水平；

    ——哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)的放大工藝還未解決，細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在80L以下，個(gè)別達(dá)到500L，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)法；國外都是連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝，一般都使用2000～10000L，甚至15000L發(fā)酵罐生產(chǎn)；

    ——單克隆抗體在人源化程度上落后于國外，鼠源性抗體居多，個(gè)別創(chuàng)新企業(yè)能合成的嵌合體抗體，也許將來會面臨知識產(chǎn)權(quán)的問題；

    ——干擾素、乙肝疫苗等基因工程產(chǎn)品采用大腸桿菌及酵母生產(chǎn)技術(shù)平臺，生產(chǎn)原材料成本幾乎可忽略不計(jì)；而哺乳動物細(xì)胞表達(dá)的藥物成本相當(dāng)高昂，如中國倉鼠或其他動物細(xì)胞表達(dá)，即使在技術(shù)發(fā)達(dá)的國家，每克的制造成本也為100~1000美元。

    ——國內(nèi)大部分基因工程生產(chǎn)商年生產(chǎn)蛋白量不足1公斤，有的往往只有200克左右，個(gè)別達(dá)到1000克，這個(gè)水平相當(dāng)于國外發(fā)達(dá)國家的中試水平；

   ——雖然制造設(shè)備、整個(gè)工藝流程、儀器及檢測試劑等可全球采購，但關(guān)鍵工藝技術(shù)、調(diào)變參數(shù)、工程掌控技巧和生產(chǎn)配方設(shè)計(jì)系核心機(jī)密，外企決不會賣給國內(nèi)企業(yè)，這將導(dǎo)致?lián)碛邢冗M(jìn)的硬件標(biāo)準(zhǔn)卻只有實(shí)驗(yàn)室中試的表達(dá)水平，無法實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化和規(guī)�；�。

    從目前技術(shù)及儲備看，單克隆抗體藥物的開發(fā)及生產(chǎn)還是“富人和貴族的游戲”，目前進(jìn)行單克隆抗體藥物開發(fā)的公司中，進(jìn)展較好的往往都有雄厚的財(cái)力支撐，國內(nèi)也有不少上市公司進(jìn)入了單克隆抗體藥物開發(fā)領(lǐng)域，如中信國健、中信泰富、成都華神集團(tuán)、蘭生股份等。但從今后的發(fā)展看，傳統(tǒng)的國內(nèi)企業(yè)——中生集團(tuán)更專注于疫苗、血液制品及診斷試劑等細(xì)分領(lǐng)域，其他血制品企業(yè)目前正忙于上游資源管理、認(rèn)證和標(biāo)準(zhǔn)提升等工作，尚無暇顧及科技研發(fā)和產(chǎn)品細(xì)分市場。也許未來其戰(zhàn)略目標(biāo)及藍(lán)圖會重新規(guī)劃及勾勒，未來行業(yè)格局期待著突破和重組。

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