全球“突破性癌癥療法”將落地中國 復(fù)星醫(yī)藥這次充當(dāng)什么角色

• 2017年10月16日 lihuizhen來源：DeepTech深科技 1256 82
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人們已經(jīng)看到了癌癥將被治愈的希望之光，而 FDA 的首張上市通行證花落諾華，同樣加速了業(yè)內(nèi)公司激烈的競爭態(tài)勢。

　　癌癥真的有希望被治愈嗎?

　　2017 年無疑是 CAR-T 療法的元年：CAR-T 療法在臨床數(shù)據(jù)上的卓越效果向全世界證明了其價值，而在這一年，我們也有幸見證到史上首款 CAR-T 療法的問世：

　　8 月 30 日，美國 FDA 正式批準(zhǔn)諾華公司突破性 CAR-T 療法 Kymriah 上市。Kymriah 成為 FDA 批準(zhǔn)的首個 CAR-T 療法，也是 FDA 批準(zhǔn)的第一個免疫細(xì)胞藥物。

　　至此，CAR-T 療法進(jìn)入了一個全新的歷史階段。

　　人們已經(jīng)看到了癌癥將被治愈的希望之光，而 FDA 的首張上市通行證花落諾華，同樣加速了業(yè)內(nèi)公司激烈的競爭態(tài)勢。當(dāng)國外的 CAR-T 療法大放異彩的時候，國內(nèi)的癌癥患者也對這些產(chǎn)品有極大的需求，要知道，中國的癌癥患者的數(shù)量大概是美國患者的 4 倍。

　　在中國，醫(yī)藥巨頭復(fù)星醫(yī)藥已大步跨入細(xì)胞療法領(lǐng)域：今年 1 月 10 日，復(fù)星醫(yī)藥與全球領(lǐng)先的生物技術(shù)公司 Kite Pharma (下文簡稱“凱特”)就共同設(shè)立中外合作經(jīng)營企業(yè)達(dá)成共識，同年 4 月，由復(fù)星醫(yī)藥及凱特分別持股 50% 的復(fù)星凱特生物科技有限公司(以下簡稱“復(fù)星凱特”)完成設(shè)立。該筆交易也使得復(fù)星醫(yī)藥進(jìn)入細(xì)胞免疫療法第一梯隊(duì)。

　　作為全球 CAR-T 研究的領(lǐng)軍企業(yè)，凱特藥業(yè)曾入選 2017 年度的“《麻省理工科技評論》本年度全球 50 大最聰明公司”，在榜單上位列第 7 名，上榜的關(guān)鍵詞則是“39%——嚴(yán)重的淋巴癌者，在接受過一次凱特藥業(yè)的治療之后的 6 個月沒有任何復(fù)發(fā)跡象的研究參與者比例”。

　　另一個好消息是，作為全球 CAR-T 研究的領(lǐng)軍企業(yè)，凱特的 CAR-T 治療產(chǎn)品 KTE-C19 很可能于今年下半年獲批，成為全球第二個上市的 CAR-T 藥物，且為第一款治療復(fù)發(fā)難治非霍奇金淋巴瘤適應(yīng)癥的 CAR-T 藥物。

　　而復(fù)星凱特已經(jīng)獲了 KTE-C19 的中國商業(yè)化權(quán)利(根據(jù)本次合作約定，包括中國大陸、香港及澳門)，將為中國的淋巴癌患者帶來全球領(lǐng)先的治療手段。除此之外，復(fù)星凱特同樣持有 Kite Pharma 后續(xù)兩個產(chǎn)品(KITE-439、KITE-718)授權(quán)許可的優(yōu)先選擇權(quán)。

　　全球涌現(xiàn)的并購與合作

　　今年 8 月，復(fù)星醫(yī)藥和凱特的合作迎來一個小插曲：28 日，美國制藥巨頭吉利德以 119 億美元現(xiàn)金收購凱特。

　　本來，按照 CAR-T 療法的市場熱度，制藥公司為其“一擲千金”應(yīng)該并不稀罕，但不少制藥巨頭更多偏向于以合作的形式進(jìn)軍 CAR-T 領(lǐng)域，吉利德如此干脆地以 119 億美元現(xiàn)金收購凱特，確實(shí)有讓人感到驚喜和意外。

　　而作為復(fù)星凱特的 CEO，王立群表示：

　　“CAR-T 確實(shí)是一個劃時代的產(chǎn)品，一定會被資本或者其他大公司看中。吉利德?lián)屜纫徊剑鋵?shí)不光是看好凱特的首個產(chǎn)品，也是對凱特整個研發(fā)管線后續(xù)各種產(chǎn)品的一種信心，是對它整個研發(fā)方向跟技術(shù)平臺的一種認(rèn)可?！?/p>

　　而凱特在內(nèi)部宣布該消息的當(dāng)天立刻召開了全體員工大會，吉利德的 CEO 也出席了，復(fù)星凱特同樣有代表參加，當(dāng)時就有人問此次并購對復(fù)星凱特的影響，吉利德 CEO 明確表示不會對復(fù)星凱特有任何負(fù)面影響，并表示吉利德也需要像復(fù)星這樣的既了解當(dāng)?shù)匚幕侄?dāng)?shù)厥袌龅闹袊献骰锇椤?/p>

　　吉利德看好凱特后期發(fā)展的空間，從這一點(diǎn)來看，他們無疑會保持凱特的獨(dú)立運(yùn)作，這就意味著復(fù)星和凱特的合作不會有太大改變。

　　目前，凱特?fù)碛?CAR-T 和 TCRT 兩大技術(shù)平臺。復(fù)星凱特引進(jìn)的 KTE-C19 產(chǎn)品是以 CD19 為靶點(diǎn)的 CAR-T 產(chǎn)品，CD19 是目前免疫細(xì)胞治療技術(shù)開發(fā)最為成熟的靶點(diǎn)，主要用于 B 細(xì)胞淋巴瘤及白血病的治療。

　　KTE-C19 已經(jīng)完成了關(guān)鍵性的 II 期注冊臨床試驗(yàn)。其臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，KTE-C19 大幅提升了復(fù)發(fā)/難治性淋巴瘤患者的完全緩解率，相比較常規(guī)挽救性治療手段，完全緩解率從 8% 提高到了 39%。其中最早使用該治療的患者，完全緩解的持續(xù)時間目前達(dá)到了 22 個月，且處于持續(xù)緩解狀態(tài)，接近治愈。

　　復(fù)星醫(yī)藥通過和凱特在國內(nèi)合作，獲得了 KTE-C19 及后續(xù)產(chǎn)品在中國的相關(guān)權(quán)益，也邁入了全球免疫細(xì)胞研究的最前沿戰(zhàn)場。

　　在細(xì)胞療法領(lǐng)域，類似于吉利德收購凱特、復(fù)星醫(yī)藥與凱特合作的事件似乎將越來越頻繁。咨詢公司麥肯錫也認(rèn)為，制藥行業(yè)已確信，在腫瘤免疫治療方面的合作十分必要。眾所周知，CAR-T 本身商業(yè)化周期比較漫長，技術(shù)本身還有進(jìn)一步提升的空間和需求，這也是全球各公司均正不遺余力地尋求多方合作的最主要原因之一。

　　誰能更快獲得新突破，誰就更有機(jī)會搶占癌癥免疫療法的至高點(diǎn)，這一點(diǎn)在中國市場也不例外。

　　除了復(fù)星醫(yī)藥與凱特設(shè)立復(fù)星凱特公司外，早在 2016 年 4 月，Juno 就與藥明康德成立上海藥明巨諾生物科技有限公司，合作開發(fā) CAR-T 技術(shù)，其他諸如恒瑞醫(yī)藥、中源協(xié)和、三生制藥等公司也多有布局。

　　而對于像凱特這樣的新興公司來說，吉利德沒有從事任何細(xì)胞治療研究的經(jīng)驗(yàn)，也許并不能夠提供太多技術(shù)方面的支持，但是其雄厚的資金和豐富的產(chǎn)品商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)無疑能夠提供強(qiáng)大的保障。

　　從 2013 年末到現(xiàn)在，CAR-T 這個新領(lǐng)域得到了前所未有的關(guān)注，科學(xué)研究、公司合作以及資金注入等活動一直沒有停歇。接下來，我們還將看到越來越多這樣的業(yè)內(nèi)并購和合作事件，相信多方、多維度地參與將會為 CAR-T 帶來更多新進(jìn)展。

　　“突破性療法”面市之艱辛

　　在 8 月，引爆整個 CAR-T 行業(yè)的，除了吉利德收購凱特，還有一件事情是諾華的療法成為全球首個獲批的免疫療法。

　　目前，凱特的 CAR-T 療法 KTE-C19 正處于 FDA 審評階段，PDUFA 預(yù)定審批期限是 2017 年 11 月 29 日，有望成為 FDA 批準(zhǔn)的第一個治療非霍奇金淋巴瘤(包括彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤、原發(fā)縱隔 B 細(xì)胞淋巴瘤)的 CAR-T 產(chǎn)品。

　　盡管凱特的 KTE-C19 未能成為“史上首個通過 FDA 批準(zhǔn)的 CAR-T 療法”，但這也絲毫沒有影響復(fù)星凱特將這款產(chǎn)品落地中國的信心和決心。

　　“凱特和諾華申報的產(chǎn)品并不是針對同一個適應(yīng)癥。并且凱特不管在生產(chǎn)工藝還是臨床效果或者安全性上都有著良好的表現(xiàn)。諾華的產(chǎn)品獲批了，凱特的產(chǎn)品獲批也不存在什么顧慮”，王立群說。

　　相較而言，諾華的 CAR-T 產(chǎn)品開發(fā)速度穩(wěn)定，但后續(xù)的研發(fā)管線其實(shí)并不多，而凱特在這一點(diǎn)上則占優(yōu)勢：凱特具有豐富的 CAR-T 產(chǎn)品研發(fā)管線。與此同時，凱特也意識到了全球開發(fā)進(jìn)程的重要性，并在不斷地尋求合作：除了與復(fù)星醫(yī)藥合作成立復(fù)星凱特外，他們還與日本第一三共合作，成功轉(zhuǎn)讓 KTE-C19 的日本市場權(quán)利。

　　但是，諾華獲批確實(shí)給整個行業(yè)注入一劑強(qiáng)心劑：CAR-T 的前景已經(jīng)非常明確了，人們對此的顧慮能被大大消除。當(dāng)然，早在此次獲批之前，CAR-T 在國內(nèi)也是數(shù)一數(shù)二的醫(yī)療投資熱門方向。

　　從中國監(jiān)管部門的角度來看，盡管國內(nèi)尚未批準(zhǔn)一個 CAR-T 注冊申請，但 FDA 的這次實(shí)踐為他們的審批的流程、制度、監(jiān)管方式提供了經(jīng)驗(yàn)。

　　目前，諾華、凱特和 JUNO 的 CAR-T 技術(shù)都已經(jīng)取得 FDA“突破性療法”的地位?！巴黄菩辕煼ā睂?shí)際上是美國政府為那些在早期研究中顯示出良好前景的技術(shù)設(shè)置的“綠色通道”，這些前景大好的療法可以借此途徑盡快進(jìn)入市場，而不必完成傳統(tǒng)的 3 個階段(Ⅰ～Ⅲ期臨床研究)的開發(fā)計(jì)劃。

　　王立群認(rèn)為，諾華獲批實(shí)際上也再次提醒了我們，這是一次中國與國際接軌的好機(jī)會，而中國的監(jiān)管部門也肯定會將國內(nèi)國情考慮進(jìn)去。

　　事實(shí)上，無論從 CAR-T 的研發(fā)創(chuàng)新還是臨床研究數(shù)量上，在全球范圍內(nèi)中國都僅次于美國。盡管目前 CAR-T 產(chǎn)品仍沒有一家企業(yè)在中國申報, 但我們看到，中國對于細(xì)胞免疫療法正采取加快推進(jìn)的政策態(tài)度，而不再是以往的觀望和保留。比如說，2016 年 12 月 16 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心就對外發(fā)布了關(guān)于《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則》(征求意見稿)的通知，根據(jù)征求意見稿，細(xì)胞制品未來將按藥品評審原則進(jìn)行管理。

　　這是 CAR-T 技術(shù)從學(xué)術(shù)邁向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵一步，但是，并不意味研發(fā)結(jié)束，因?yàn)楹罄m(xù)還面臨著諸多種挑戰(zhàn)。

　　在我們的常識中，藥物就是由藥廠統(tǒng)一生產(chǎn)的質(zhì)量均一穩(wěn)定可控的制品。然而 CAR-T 作為一種個體化的活細(xì)胞產(chǎn)品，其制備流程的復(fù)雜和困難程度是顯而易見的：首先需要從每位患者體內(nèi)抽取細(xì)胞，接下來是輸送到合格的生產(chǎn)基地進(jìn)行基因工程改造，隨后送回患者所在醫(yī)院，經(jīng)過改造后的細(xì)胞再回輸患者體內(nèi)，之后，醫(yī)院還得對回輸后各種可能的不良反應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)控……

　　以上一整套流程對 CAR-T 的商品化過程提出了許多嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，例如說不同患者體內(nèi)的細(xì)胞如何進(jìn)行生產(chǎn)和質(zhì)控、醫(yī)院與細(xì)胞改造基地之間如何安全可靠地運(yùn)輸細(xì)胞等等。

　　“CAR-T 作為一個藥品進(jìn)行開發(fā)的背后異常艱辛，無論是技術(shù)上的難度、質(zhì)量控制還是工藝流程，這都是相當(dāng)花錢和花時間的”，王立群說。

　　其產(chǎn)業(yè)鏈會變得越來越長，越來越完整，而更多更具體的問題也會隨之不斷涌現(xiàn)，一方面需要監(jiān)管部門盡快制定合理的管理?xiàng)l例，另一方面要求公司盡快完善 CAR-T 的生產(chǎn)工藝。這兩個過程都不能一蹴而就。

　　王立群說：“雖然我們目前還不能很確定首款產(chǎn)品在中國上市的具體日期，但我們先盡快做臨床，并要想方設(shè)法盡快在中國生產(chǎn)出合格的、跟凱特一樣的產(chǎn)品?！?/p>

　　“天價”療法?

　　“治愈”通常不是腫瘤學(xué)家們常用的詞，以往他們最樂觀的說法也就是“緩解”，因?yàn)榇蠖鄶?shù)癌癥治療基本難以達(dá)到他們早期的承諾。

　　但 CAR-T 細(xì)胞免疫療法和大多數(shù)的癌癥治療方法不一樣，這種革命性癌癥療法確實(shí)有著讓腫瘤病人治愈的可能。

　　而對于廣大癌癥患者來說，價格的大山在一定程度上擋住了這種療法可能為他們帶來的曙光。

　　這一點(diǎn)我們從諾華的療法獲批后價格成為最大爭議點(diǎn)就能窺見。這項(xiàng)被稱為 Kymriah(嵌合抗原受體療法)的個性化免疫療法的單次治療價格為 47.5 萬美元，消息出來之后，外界對這一療法價格高昂的爭議不絕于耳。

　　但事實(shí)上，這個價格也顯著低于很多分析師所預(yù)測的 60 萬-75 萬美元。畢竟，對于經(jīng)歷了十年增長乏力的制藥業(yè)來說，這一“天價”方案無疑能催生了新的際遇：據(jù) Coherent Market Insights 分析，CAR-T 療法預(yù)計(jì)在 2028 年全球市場規(guī)模將達(dá)到 85 億美元，未來的市場空間預(yù)計(jì)在 350 億美元-1000 億美元之間。

　　不過，許多業(yè)內(nèi)人士并不認(rèn)為這樣的定價不合理，王立群就是其中一位。據(jù)他介紹，在癌癥治療手段上，比如說免疫檢查點(diǎn)抑制劑的，一年下來花費(fèi)也要二三十萬，聯(lián)合治療的話價格還會更高，還不一定能治愈，而 CAR-T 實(shí)際上是很有可能終身治愈的。

　　他也承認(rèn)，CAR-T 療法的價格目前仍有較大的壓縮空間。一旦可以實(shí)行工業(yè)化生產(chǎn)，細(xì)胞免疫療法的費(fèi)用無疑會大大降低。另外，隨著 CAR-T 領(lǐng)域玩家越來越多，競爭同樣會催使全世界的運(yùn)營者探尋一種更合理、更高效和成本可控的細(xì)胞生產(chǎn)條件。這一類成本極高的新興產(chǎn)品，究竟如何合理定價以從而實(shí)現(xiàn)患者與公司的雙贏，同樣也是全球相關(guān)公司正在頭疼的問題。

　　而對于復(fù)星凱特的第一款產(chǎn)品的定價，王立群透露，復(fù)星凱特將結(jié)合中國市場的情況給出一個合理的價格。

　　“這個價格未來 5 到 10 年是有可能下降的”，王立群篤定地說。

　　除了價格上的討論外，有一種說法也隨著 CAR-T 的走紅而甚囂塵上，那就是 CAR-T 將橫掃抗腫瘤技術(shù)領(lǐng)域，取代幾乎所有傳統(tǒng)的癌癥治療手段。

　　對于這種說法，王立群并不認(rèn)同：“CAR-T 永遠(yuǎn)不會‘一家獨(dú)大’。在腫瘤治療的某些領(lǐng)域，這種技術(shù)可能是最優(yōu)解，但不是所有的腫瘤都適合用細(xì)胞治療來做。化療、抗體藥、細(xì)胞治療作為腫瘤治療的三個主要手段會共存很長一段時間?！?/p>

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