近年來抗腫瘤藥物發(fā)展迅速，其研究經(jīng)過幾十年的歷程已發(fā)展到一個新的階段，殺傷型細胞毒藥物的發(fā)展策略已轉(zhuǎn)向針對新靶點，提高選擇性，針對實體瘤、克服腫瘤耐藥、尋找新型的化學(xué)結(jié)構(gòu)和新的作用機理的藥物研究，尋找新抗腫瘤藥的觀念較新，技術(shù)及方法也在總結(jié)經(jīng)驗的基礎(chǔ)上不斷改進，新一代的針對特定腫瘤、特定靶點的高度自動化的高通量篩選方法正在建立并不斷完善。新品種不斷出現(xiàn)，為腫瘤治療起到了積極的推動作用。

    針對機制的抗癌藥物尋找

　　抗腫瘤藥物篩選是整個抗腫瘤藥物研究過程中非常重要的一環(huán)，以往應(yīng)用的篩選系統(tǒng)只適于隨機篩選，比較理想的篩選體系應(yīng)該是針對機制的篩選系統(tǒng)。建立針對機理的篩選系統(tǒng)，關(guān)鍵是尋找可供治療干預(yù)的特殊分子靶點，其實質(zhì)就是找到正常細胞與癌細胞之間的生化與分子差異。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人們對癌基因和抑癌基因的功能有了更明確的認識，這些基因的蛋白產(chǎn)物參與腫瘤細胞中的信號傳導(dǎo)過程。迄今已發(fā)現(xiàn)的疾病基因有40多種，其編碼的蛋白產(chǎn)物包括生長因子、生長因子受體、蛋白激酶、GTP-結(jié)合蛋白等。許多癌基因蛋白和生長因子受體都是蛋白激酶。而且轉(zhuǎn)化細胞比正常細胞顯示更高的蛋白磷酸化水平。在蛋白激酶的控制下，這些磷酸化蛋白質(zhì)作為下游效應(yīng)分子，通過放大信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致某些關(guān)鍵基因的異常轉(zhuǎn)錄和細胞的異常生長及增殖。因此蛋白激酶被看作抗癌藥物研究非常重要的靶點。

　　藥物篩選的靶點不僅限于與增殖有關(guān)的基因和信號傳導(dǎo)，也涉及分化、轉(zhuǎn)移、血管形成和細胞程序性死亡。細胞程序性死亡是目前研究的熱點，這不僅是因為有開啟細胞死亡通路的可能性，也是因為對該過程分子機理的認識可最終解開多年困惑化療學(xué)家的一個問題，即在受同樣程度細胞毒傷害時，為什么有些細胞死亡，而其它一些細胞并不死亡。目前已發(fā)現(xiàn)一些在腫瘤細胞中阻止細胞程序性死亡的基因如Bcl-2、p53基因，以及研究這些基因與其它基因的關(guān)系，與細胞程序性死亡也有密切關(guān)系，因此也成為重要的新抗腫瘤藥物的靶點。

腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移是一個多步驟、復(fù)雜的過程。腫瘤細胞從原發(fā)部位轉(zhuǎn)移擴散到遠處器官和組織，首先要突破細胞外基質(zhì)構(gòu)成的基底膜屏障進入周圍組織及循環(huán)，然后隨循環(huán)擴散，在“親和性”器官的毛細血管著床、克隆生長，形成轉(zhuǎn)移病灶。一般來說，轉(zhuǎn)移的最初步驟是腫瘤細胞粘附和降解細胞外基質(zhì)和基底膜，這一過程依賴于細胞外蛋白水解酶的作用，其中，最重要的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有4種以上的MMP蛋白，但與腫瘤轉(zhuǎn)移最為密切的是MMP-2（明膠酶A/72KDa I型膠原酶）和MMP-9（明膠酶B/92KDa I型膠原酶），在轉(zhuǎn)移性腫瘤病人的血清中能檢測到這兩種酶含量和活性的升高，抑制這兩種酶的活性也能明顯抑制腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。在MMP中，只有MMP-2和MMP-9能降解I型膠原，而I型膠原構(gòu)成細胞外基質(zhì)和基底膜的基本骨架，故在轉(zhuǎn)移中作用最大。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶已成為抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物篩選的重要靶標(biāo)。

以機制為基礎(chǔ)的藥物篩選包括新近發(fā)現(xiàn)的酶及生長因子受體靶點，如端粒酶、法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、氨肽酶－N、表皮生長因子受體(EGFR)等及常見的一些靶點，如DNA拓撲異構(gòu)酶、細胞骨架微管蛋白。目前許多試驗室都致力于拓撲異構(gòu)酶抑制劑的設(shè)計與研究。而紫杉醇的問世則重新引起人們對微管靶點的重視。

抗癌藥物篩選的特點及趨勢
科學(xué)的發(fā)展離不開技術(shù)的進步。細胞培養(yǎng)及方法的建立使得病毒學(xué)研究有了飛躍的發(fā)展，紙層析、紙電泳及凝膠電泳的建立使生物化學(xué)的分離研究進入一個新的階段，放射性同位素示蹤方法的出現(xiàn)使醫(yī)學(xué)、生物學(xué)發(fā)生了革命性的變革；而限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)、DNA、蛋白及序列分析技術(shù)的發(fā)展使分子生物學(xué)成為世人注目、令人向往的新領(lǐng)域。同樣，動物移植性腫瘤的出現(xiàn)及廣泛應(yīng)用使抗癌藥的尋找成為可能。而且，近年來強調(diào)采用裸鼠人類腫瘤的異種移植。這樣的篩選系統(tǒng)在尋找選擇性作用于特定腫瘤尤其是實體瘤的藥物方面會起到積極的推動作用。

　　近年來分子腫瘤學(xué)的研究所取得的進展也為腫瘤治療提供了許多新的、令人感興趣的腫瘤治療途徑，癌基因及抑癌基因、生長因子及受體、蛋白激酶（PKC和TPK）及信號傳導(dǎo)通路，Ras及法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶、端粒及端粒酶、DNA拓撲異構(gòu)酶和微管蛋白等都是可利用的抗癌藥物作用新靶點，隨著這些靶點在癌細胞中作用的進一步被闡明，抗癌藥物的篩選最終將由針對疾病的篩選轉(zhuǎn)向針對機理的篩選。這種針對機理的篩選系統(tǒng)有明確的針對性，因而將有助于證實選擇性高而副作用低的新型抗癌藥物。目前，抗癌藥物的篩選主要著眼于細胞毒藥物的尋找，但在分子腫瘤學(xué)取得迅速進展的今天，抗癌藥物的研究已遠遠超出傳統(tǒng)以核酸等成分為靶點的細胞毒藥物。癌化學(xué)預(yù)防藥、癌細胞分化誘導(dǎo)劑、細胞凋亡誘導(dǎo)劑、信號傳導(dǎo)阻滯劑以及化放療保護劑等都是新的研究領(lǐng)域。因此，當(dāng)今抗癌藥物的尋找研究，不僅要發(fā)展新的有特點的細胞毒藥物，還應(yīng)重視其他類型靶點藥物的研究。

抗癌藥物研究新靶點
　　近年來，惡性腫瘤的治療有了明顯進步，癌癥已不再是不治之癥。在一些發(fā)達國家，癌的5年治愈率已達50%以上。但對某些難治的癌，如肺癌、肝癌、胰腺癌等不容樂觀，隨著分子腫瘤學(xué)的進展，利用新的靶點來尋找高效低毒的新型抗癌藥物仍是當(dāng)務(wù)之急。

　　1. 端粒酶 染色體末端由短的、重復(fù)DNA（5～15K）序列的多倍復(fù)制體（端粒）組成，它們保護染色體末端及染色體穩(wěn)定性。端粒酶是維持端粒長度的逆轉(zhuǎn)錄酶，其活性的表達對于細胞增殖，細胞衰老及細胞的永生化及癌變有重要意義。許多癌細胞像正常干細胞一樣表達端粒酶，這種酶可促進染色體末端合成，是細胞不死的重要決定因素。端粒酶的抑制可使表達此酶的惡性細胞恢復(fù)必死性。目前端粒酶抑制劑正在廣泛研究中，最近已克隆出人的端粒酶基因，這將促進新抑制劑的發(fā)現(xiàn)和研究。

　　原代培養(yǎng)細胞在細胞周期的G1期不表達端粒酶，經(jīng)過多次分裂后，細胞死亡。轉(zhuǎn)化后的細胞繼續(xù)分裂20多代之后進入危機。一小部分細胞可以度過危機，發(fā)展成不死的細胞系，這些細胞表達端粒酶，可以穩(wěn)定染色體末端長度，使細胞無限分裂。因此端粒酶可能是細胞惡性發(fā)展的關(guān)鍵一步。

　　許多腫瘤可表達端粒酶的活性。然而，在非惡變組織中，亦有少數(shù)表達，但這些組織中的表達均處于低水平，可能端粒酶的存在對于干細胞群的不斷自我更新是必要的。因此在腫瘤中端粒酶的表達可以作為細胞不死機制的一個必要部分。

　　端粒酶與其它酶有其不同之處，其結(jié)構(gòu)含有RNA分子和具有RNA依賴的DNA多聚酶，類似逆轉(zhuǎn)錄酶，此特點被用來設(shè)計靶點藥物。端粒酶的全酶還包括調(diào)節(jié)亞單位，它是抑制劑發(fā)展的潛在靶點。在臨床試驗，端粒酶抑制劑面臨很大挑戰(zhàn)，因為細胞死亡的動力學(xué)很難預(yù)測，染色體末端的長度在腫瘤細胞與處在危機中的細胞沒有顯著差別，因此提出端粒酶抑制劑最好作為輔助用藥，或在癌前階段使用。
端粒酶抑制劑的副作用可能較小，因為許多正常細胞不表達端粒酶，所以不會受影響，但也很難預(yù)測。有些表達端粒酶的正常細胞的染色體末端比腫瘤細胞還要長，這就使端粒酶依賴的干細胞在一段時間內(nèi)可耐受端粒酶抑制劑，在這段時間內(nèi)，抑制劑在充分縮短惡性細胞的染色體末端，同時對正常干細胞群引起的毒性有可能類似于傳統(tǒng)細胞毒藥。目前，許多端粒酶抑制劑正在臨床前研究階段，尚需臨床試驗進一步證實。

　　2. 法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶 近年來，許多學(xué)者對Ras癌基因及所編碼的Ras蛋白進行了廣泛深入的研究，其焦點主要集中在Ras癌基因、Ras蛋白與細胞轉(zhuǎn)化的病理生理和人類腫瘤發(fā)生的關(guān)系。哺乳動物細胞中的Ras基因編碼是一種由188～189個氨基酸組成的GTP結(jié)合蛋白，其第12、13或61位密碼處的點突變常發(fā)生在許多人體腫瘤中，30％～40%人肺腺癌，>50%的人結(jié)腸癌和>90%的人胰腺癌均表明有Ras基因的點突變。這些都表明了Ras在細胞的信號傳遞和人體腫瘤發(fā)病過程中的重要性，并促進了與Ras致癌過程有關(guān)的抗癌藥物的研究。

　　最初在胞漿中合成的Ras蛋白前體，經(jīng)過一系列翻譯后修飾過程，最終定位在細胞膜內(nèi)表面的一側(cè)。這一系列反應(yīng)中的第一步也是必需的一步，是通過法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶的作用在Ras蛋白羧基端的CAAX結(jié)構(gòu)中的半胱氨酸殘基上加上一個類異戊二烯基－法尼基基團，結(jié)果這種修飾的蛋白與細胞的信號傳遞或腫瘤的發(fā)生有關(guān)。在動物細胞中，有兩種修飾蛋白質(zhì)的異戊二烯基團。一種是修飾Ras等蛋白的含有15個碳原子的法尼基，另一種修飾是經(jīng)過含有20個碳原子的牛龍兒牛龍兒基(GGPP)。異戊二烯化和羧甲基化賦予Ras蛋白疏水特性，有利于蛋白質(zhì)與膜的結(jié)合。既然Ras蛋白的功能與異戊二烯化修飾密切相關(guān)，所以試圖尋找某些化合物來抑制突變Ras蛋白的異戊二烯化修飾和功能，以達到治療對Ras突變有關(guān)的腫瘤的目的。而抑制法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶，則可阻止Ras蛋白的法尼基化、裂解和羧甲基化修飾，Ras蛋白就失去轉(zhuǎn)化細胞的功能，甚至細胞停止分裂。因此，法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑可能成為一類有前途的抗腫瘤藥物�，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一些植物、微生物提取物與Ras蛋白競爭焦磷酸法尼酯，而抑制Ras蛋白的異戊二烯化，發(fā)揮抗腫瘤作用。目前已有較成熟的研究篩選法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶(FTIs)的技術(shù)方法。已篩選出了Manumycin及其衍生物。許多學(xué)者對FTIs進行了一系列研究。①Ras轉(zhuǎn)化細胞經(jīng)FTI處理24至48小時后，轉(zhuǎn)化細胞逆轉(zhuǎn)成正常形態(tài)細胞；②FTI能抑制軟瓊脂內(nèi)的Ras轉(zhuǎn)化細胞的生長；③FTI能使H-ras轉(zhuǎn)基因小鼠的癌灶迅速縮小，但停止用藥后，腫瘤又重新生長；④在不完全阻斷Ras的濃度，F(xiàn)TI對正常的嚙齒類成纖維細胞沒有生長抑制作用，且連續(xù)應(yīng)用6周沒有明顯毒性。綜合上述，F(xiàn)TIs作為一類很有希望的抗腫瘤藥物，其作用是使腫瘤停止生長，而不是殺滅癌細胞。其不具有現(xiàn)用抗癌藥的多種毒性，可以作為抗癌治療較好的輔助用藥，在這方面的基礎(chǔ)研究已證明了這一點。

　　(1) FTIs作為放射增敏劑 Ras癌基因的異常能使腫瘤細胞對射線的電離殺傷作用的抗性增強，用FTI-227處理的H-ras轉(zhuǎn)化的REF大鼠胚胎成纖維細胞較未經(jīng)FTI處理的同種細胞在放射線照射后的克隆存活率明顯降低，而發(fā)生凋亡細胞的比率明顯增加。在人癌細胞尤其是有K-ras突變的癌細胞也有同樣發(fā)現(xiàn)。

　　(2) FTIs作為血管生成抑制劑 Ras突變通過血管內(nèi)皮生長因子信號傳導(dǎo)通路促進血管生成，而抑制血管生成是一種間接而有效的抑制腫瘤生長的方法。用L739，L749等FTIs阻斷大鼠小腸內(nèi)皮細胞Ras誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生的試驗就證實了FTIs對腫瘤血管生成的抑制作用。

　　(3) FTIs與其他抗癌藥物有協(xié)同作用 可以增強其他抗Ras轉(zhuǎn)化方法的效果，試驗證實FTI與表皮生長因子抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用增強了對Ras轉(zhuǎn)化RIE-1大鼠小腸上皮細胞的阻斷作用。

　　(4) 腫瘤對FTIs的抗藥性 腫瘤細胞對FTIs也象其他抗癌藥物一樣可以產(chǎn)生抗藥性，目前已有兩種類型的有關(guān)報道，其一是用FTI治療有效的荷瘤小鼠，當(dāng)停用FTI后，腫瘤又重新生長起來，但當(dāng)重新給予FTI后，大多數(shù)腫瘤仍敏感，但少數(shù)腫瘤已不顯療效，這表明少數(shù)腫瘤已產(chǎn)生了逃避FTI的能力；其二是已選育出了抗FTI的H-ras轉(zhuǎn)化的大鼠-1細胞株，其在FTI L-739,749存在時仍能克隆生長。研究該細胞株發(fā)現(xiàn)其對FTI的抗性并非來自多藥耐藥(MDR)活性的增強和細胞內(nèi)FTI濃度的不足，也非來自法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶亞單位的異常，其產(chǎn)生耐藥機制目前尚不清楚。

　　(5)新型抗癌藥FTIs的開發(fā) 迄今已發(fā)現(xiàn)了多種FTIs，其對體外腫瘤細胞和動物移植性腫瘤的抗腫瘤作用表明可以作為一類抗腫瘤藥物，且沒有其他抗癌藥物的毒副作用。因此，F(xiàn)TIs將會成為有前景的抗癌新型藥物，值得進一步研究，以便克服其存在的問題，尋找更有效、特異性更強的抑制劑。

　　3.氨肽酶-N 氨肽酶(Aminopeptidase, AP)是一類位于細胞表面的水解蛋白酶，水解生物活性肽，催化氨基酸從肽鏈N－末端水解除去，在機體組織細胞之間的生理調(diào)節(jié)和信號傳遞過程中起著至關(guān)重要的作用，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能分諸多亞型，其中以在腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起關(guān)鍵作用的AP-N尤為引人注目。

　　腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移過程包括細胞粘附、自動遷移和由腫瘤細胞分泌的各種蛋白酶所引起的組織屏障的降解，從而為腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移打開通路。侵襲的惡性細胞能夠降解細胞外的基底膜，可能與蛋白水解酶的分泌有關(guān)。惡性腫瘤細胞上的AP-N一般均勻地分布在單層生長細胞膜表面，當(dāng)細胞形成克隆時，AP-N分子自動遷移到細胞與細胞的接觸部位，通過該蛋白酶對基底膜成分的水解作用，進行組織消化穿透。因此抑制該酶的活性可有效的阻止腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

　　70年代末，日本學(xué)者Umezwa等從鏈菌酶發(fā)酵液中分離出化合物Bestatin，是一個具有重要免疫調(diào)節(jié)活性的抗腫瘤藥物，已于1987年在日本上市，并已證實是通過抑制腫瘤細胞表面的AP-N阻斷該酶對免疫活性因子IL-2、IL-6和IL-8等的降解滅活，激活免疫細胞巨噬細胞，活化粒細胞和NK細胞，從而呈現(xiàn)出顯著的抗癌抗轉(zhuǎn)移作用。近年來又從鏈霉菌發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)了多種Bestatin類結(jié)構(gòu)類似物，對AP-N的抑制活性遠高于Bestatin，是一類很有開發(fā)應(yīng)用前景的抗腫瘤藥物。目前研究主要集中在對氨肽酶亞型三級結(jié)構(gòu)的研究，根據(jù)對已闡明三維結(jié)構(gòu)的AP-N的結(jié)構(gòu)特征分析、設(shè)計、合成新的特異性氨肽酶－N抑制劑，進行大規(guī)模抗癌新藥的篩選。

　　4. 表皮生長因子受體（EGFR） 早在80年代初，就從表達高水平EGF受體的人表皮樣癌細胞株(A431)中提取到EGF受體，后來又從正常組織中純化到具有相似特性的受體分子。這期間的研究表明，EGF受體是170kDa的單跨膜糖蛋白，含有對EGF專一的胞外結(jié)合部位以及結(jié)合ATP的胞外部位，它的活化與酪氨酸專一的蛋白激酶(TK)活性密切相關(guān)。事實上，EGF受體本身即含有TK活性，同時它可做為TK底物發(fā)生自身磷酸化，TK活化是EGF受體表現(xiàn)生物活性所必需。已有大量研究表明，與EGF比較，EGF受體可能與轉(zhuǎn)化的關(guān)系更為密切。禽類-erbB癌基因產(chǎn)物與hEGF受體的部分序列有高度的同源性，禽類EGF受體的克隆與測序則幾乎肯定EGF受體基因是源于-erbB序列的原癌基因。禽類白血病病毒可通過將病毒轉(zhuǎn)錄序列插入到宿主EGF受體基因中而引起宿主細胞的轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生與-erbB蛋白相似的截斷蛋白，即活化的c-erbB。同-erbB不同的是，c-erbB只有N端截斷而無C端截斷。EGF受體在源于腫瘤的轉(zhuǎn)化細胞中表達較高。盡管許多高水平表達EGF受體的細胞，在體外培養(yǎng)中的生長可被EGF抑制，但在軟瓊脂或裸鼠中生長卻受EGF刺激。有些癌組織EGF受體表達水平會有些變化，具浸潤性或分化差的癌，受體表達高，而表面的或適度分化的癌中受體表達低。頭頸部腫瘤來源的細胞株可能表達EGF受體數(shù)目最高，其次是肺癌、胃癌、乳腺癌以及多形性成膠質(zhì)細胞瘤。在乳腺癌細胞中，EGF受體水平和雌激素受體水平存在逆向關(guān)系，雌激素受體陰性細胞上的EGF受體表達比陽性細胞高2～10倍，提示一種特別的調(diào)解機制存在�；�于EGF受體與腫瘤的密切關(guān)系，促使人們以EGFR作為靶點尋找抗腫瘤藥物。早在80年代末就有人考慮用EGF受體的單克隆抗體來阻斷EGF與其受體的作用，以達到抑制或消滅腫瘤細胞的目的。在裸鼠腫瘤發(fā)生中EGF受體的抗體已顯示了抑制作用。最近的研究表明，表皮生長因子受體—酪氨酸激酶（TK）抑制劑的研究已取得令人注目的進展。目前將EGFR-TK抑制劑大致分為兩大類，一類小分子化合物，另一類為特異性單抗。在小分子EGFR-TK抑制劑方面，首先獲得明顯成果的是Noratis公司開發(fā)的小分子化合物STI-571(Gilec)，臨床研究證明，它對CML治療幾乎取得100%CR，且其中部分病例獲得分子學(xué)緩解，原先存在的Ph1消失，因此，有人期望它對CML取得根治性療效的可能性。據(jù)悉，Gilec已經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，并已在我國臨床試用。Gilec還被發(fā)現(xiàn)對一種少見的、迄今缺乏有效治療藥物的腫瘤—胃腸道基質(zhì)肉瘤(G-I stromal tumor)亦有效。由于許多人類腫瘤細胞表面均有EGFR的高度表達，EGFR高度表達常伴以腫瘤的高度侵襲轉(zhuǎn)移及

　　對常規(guī)化療的抗藥，因此有學(xué)者預(yù)測Gilec很可能對多種癌癥，特別是難治性病例具有治療價值。另一種EGFR-TK抑制劑OSI-774也已完成I期臨床試驗，并證明對EGFR-TK有較好抑制作用，初步觀察對頭頸癌及非小細胞肺癌有效。英國Zenica公司開發(fā)的新藥Irresa也是一種小分子EGFR-TK抑制劑，臨床研究證明對多種癌癥有治療價值，對Her-2 neu過度表達的晚期乳腺癌也有效。對EGFR-TK具有特異性抑制作用的單抗IMC-c225(Cetuximab)也已進行較大規(guī)模的臨床觀察。據(jù)121例已對5FU/CPT-11治療失效的病例觀察，應(yīng)用IMC-c225+CPT-11治療仍有22.5%有效，且不增加CPT-11的毒性反應(yīng)。此藥雖尚未正式上市，但臨床研究已引起廣泛關(guān)注。

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