“人造生命體”合成酵母基因：加裝系統(tǒng)讓菌株快速進化

• 2018年5月23日 FanTianQing來源：新浪網(wǎng) 1271 83
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戴俊彪在接受媒體采訪時表示，“利用SCRaMbLE 系統(tǒng)，我們可以在短時間內(nèi)快速地讓合成的酵母染色體發(fā)生重新排列，這在傳統(tǒng)基因組進化過程中是需要很多很多年的時間?！?/p>

“人造生命體”合成酵母基因有新進展。

由美國科學院院士Jef Boeke主導的國際科研項目——人工合成酵母基因Sc2.0，試圖從酵母開始揭開“人工再造生命體”的神秘面紗，從“上帝”手中爭奪“書寫生命”的特權(quán)。

2017年3月10日，國際頂級期刊《科學》（Science）在同一天發(fā)表了上述項目的國際研究團隊的7篇?？撐摹＝刂廉敃r論文發(fā)表，16條酵母染色體合成了6條，其中彼時還是清華大學生命科學學院研究員的戴俊彪、天津大學化工學院教授元英進等率領(lǐng)的中國科研團隊完成了工作量的66.7%。

一年之后，這支國際團隊再次推出最新成果。北京時間5月23日凌晨，國際頂級期刊《自然》（Nature）子刊《自然?通訊》（Nature Communications）以?？问烬R發(fā)7篇成果，中英美德四國科研團隊圍繞在人工合成酵母染色體上加裝的SCRaMbLE 系統(tǒng)（Synthetic Chromosome Recombination and Modification by LoxP-Mediated Evolution）及其應用展開了一系列研究。

戴俊彪在接受媒體采訪時表示，“利用SCRaMbLE 系統(tǒng)，我們可以在短時間內(nèi)快速地讓合成的酵母染色體發(fā)生重新排列，這在傳統(tǒng)基因組進化過程中是需要很多很多年的時間?！?/p>

戴俊彪目前是中國科學院深圳先進技術(shù)研究院合成生物學研究所合成基因組學研究中心的領(lǐng)頭人，也是Sc2.0項目的主要負責人之一。他進一步解釋，“現(xiàn)在我們只是針對一條染色體，未來如果整個基因組可以發(fā)生類似的基因重組，那兩三天之內(nèi)就可以發(fā)生翻天覆地的各種各樣的重排?！?/p>

最新的研究進展還著重驗證了SCRaMbLE 系統(tǒng)在工業(yè)應用菌株身上的潛力。實際上，對于工業(yè)上常用的酵母菌而言，SCRaMbLE 系統(tǒng)的“威力”在于可以迅速優(yōu)化它們?；蛟诙潭處滋鞎r間內(nèi)，大量的遺傳變異體“池子”就可以被制造出來，研究人員可以按工業(yè)生產(chǎn)各取所需。

“加裝”SCRaMbLE 系統(tǒng)

酵母菌株迅速進化的“超能力” 來自于SCRaMbLE 系統(tǒng)，然而SCRaMbLE 系統(tǒng)卻不是天然存在的，是研究人員在人工合成酵母染色體時“加裝”進去的。

“實際上，在設計合成染色體的時候，我們在每一個非必需基因的后面都摻入了一個LoxPsym位點，LoxPsym位點能被Cre重組酶識別。LoxPsym位點就相當于是特殊的標簽，Cre重組酶進去之后抓出2個LoxPsym位點就能對對它們進行重組?！?/p>

回到Sc2.0項目，這一項目的目標是人工合成整個酵母的基因組。不過，Sc2.0項目目前仍保留了大量野生型基因組的DNA序列，同時只引入了少量新的改變。

其中一個改變就是特定重組位點的插入，即loxPsym位點，位于每個非必需基因終止密碼子下游3bp（堿基）的位置。類似來源于P1噬菌體的天然LoxP位點，loxPsym位點能通過Cre重組酶促進直接重組。研究證實，SCRaMbLE可以介導長達幾百Kb（千堿基對）范圍的基因組重排。

戴俊彪解釋，“合成酵母里面每條染色體上面可能都有幾百個LoxPsym位點，Cre重組酶可以在不同的菌株里面隨便抓2個進行重組，這就相當于整條染色體在大的菌株群體里面發(fā)生了各種不同的重排過程。”

毫無疑問，相比于傳統(tǒng)繁殖、誘變，甚至現(xiàn)有的遺傳工程等，SCRaMbLE系統(tǒng)下的這項新技可以在短時間內(nèi)制造大量遺傳變異體的“池子”。

戴俊彪表示，“想要誘導SCRaMbLE，第一合成染色體上要有很多不同的LoxPsym位點分布在不同的位置，第二要誘導表達Cre重組酶。而染色體重排以后會對這條染色體上的基因表達造成一定的影響，所以可以通過這點優(yōu)化底盤細胞，也就是讓細胞對某一種性狀更適應?！?/p>

值得一提的是，SCRaMbLE系統(tǒng)早在2011年就首次發(fā)表于《自然》，由Boeke率領(lǐng)的團隊完成研究。在當時的研究中，攜帶部分人工合成染色體（插入43個LoxPsym位點）的菌株在重組酶激活后最終產(chǎn)生了突變菌株，這些突變株在生長率方面表現(xiàn)出了很大的變化。同時還證明了重組僅僅發(fā)生在LoxPsym位點。

戴俊彪稱，研究人員將這一系統(tǒng)命名為SCRaMbLE系統(tǒng)，暗示著原基因組被徹底“打亂了”（scramble）。

戴俊彪和英國曼徹斯特大學蔡毅之的合作隊伍還為SCRaMbLE系統(tǒng)設計了一套篩選系統(tǒng)ReSCuES，這套系統(tǒng)被形象地稱為神奇的“進化加速器”。

在細胞內(nèi)的野生型loxP位點和loxPsym位點具有嚴格的正交性，即不會發(fā)生交叉反應，但是都能夠被Cre重組酶識別并介導反應。利用這一特性，研究團隊構(gòu)建了一個正交性的報告系統(tǒng)ReSCuES，可以從SCRaMbLE后的混亂群體中精確篩選出發(fā)生基因組重排的細胞。

此外，英國帝國理工學院Tom Ellis團隊還重點對攜帶了一條完全人工合成染色體（5號染色體）的酵母進行了應用研究。用SCRaMbLE系統(tǒng)改善藥物合成，并使菌株適應另一種替代糖原的代謝。

研究團隊將盤尼西林生物合成途徑放入到酵母中，通過SCRaMbLE系統(tǒng)對合成染色體進行基因重排，最終盤尼西林產(chǎn)量提高了2倍。他們還用SCRaMbLE系統(tǒng)來改進酵母菌株，提高酵母對替代糖原木糖的利用。

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