新藥數(shù)量并未與時(shí)具增

　　有資料顯示，新藥創(chuàng)制面臨著巨大挑戰(zhàn)。首先是新藥研發(fā)需要極高的投入，這同時(shí)意味著極高的風(fēng)險(xiǎn)。僅有約1/5000的化合物最終成為新藥；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果不能完全預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，致使許多臨床前研究投入被浪費(fèi)；Ⅱ期臨床試驗(yàn)失敗率約為40%；進(jìn)行Ⅲ期臨床研究的各治療領(lǐng)域的新制劑成功率平均僅為11%；抗腫瘤藥最后只有5%能夠進(jìn)入市場(chǎng)。

　　其次是藥物靶點(diǎn)研究進(jìn)展緩慢。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)的約500個(gè)藥物靶點(diǎn)中，只有少數(shù)是通過單純的靶點(diǎn)研究獲得的，而多數(shù)藥物作用靶點(diǎn)是通過對(duì)藥物作用的研究，逐漸確定了藥物靶點(diǎn)的地位。盡管生命科學(xué)的快速發(fā)展，為我們積累了浩瀚的生物信息資料，利用生物信息學(xué)的技術(shù)方法發(fā)現(xiàn)和研究藥物作用靶點(diǎn)，將產(chǎn)生積極的作用，但藥物靶點(diǎn)的研究進(jìn)展依然非常緩慢。

　　再次，單靶點(diǎn)研發(fā)思路遇到挑戰(zhàn)。十多年來，新藥研發(fā)后期出現(xiàn)失敗的比率不斷增大，可以認(rèn)為，這一結(jié)果與開發(fā)單靶點(diǎn)高選擇性藥物的指導(dǎo)思想有關(guān)�；�于“一個(gè)基因，一個(gè)藥物，一個(gè)疾病”的指導(dǎo)思想，成功地開發(fā)了一些新藥，如抗HIV藥物、抗流感病毒藥物和抗菌藥物等，然而過去二十余年來開發(fā)的高選擇性藥物，其臨床試驗(yàn)失敗的案例頻繁發(fā)生，使人們不得不認(rèn)真反思這些指導(dǎo)思想的科學(xué)性和正確性。與此類似，傳統(tǒng)思想認(rèn)為，藥物與疾病的關(guān)系為鑰鎖關(guān)系，即一把鑰匙開一把鎖，但事實(shí)上，這種思想已經(jīng)被多把鑰匙開一把鎖和一把鑰匙開多把鎖的事實(shí)所質(zhì)疑。YildirimMA等對(duì)現(xiàn)有藥物及其靶點(diǎn)的分布情況進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)很多結(jié)構(gòu)不同的藥物可以作用于相同的藥物靶點(diǎn)，如作用于靶點(diǎn)DRD2的藥物有40個(gè)，作用于靶點(diǎn)HRH1的藥物有51個(gè)。而且，大部分藥物都有若干個(gè)靶點(diǎn)，有些藥物甚至有多個(gè)靶點(diǎn)，如丙酰馬嗪和異丙嗪各有14個(gè)靶點(diǎn)，奧氮平和齊拉西酮各有11個(gè)靶點(diǎn)。因此，過于簡(jiǎn)單的新藥研發(fā)指導(dǎo)思想，是當(dāng)前新藥研發(fā)面臨困境的根本原因。

　　新藥研發(fā)自始至終都遵循著自身規(guī)律在提高和前進(jìn)，據(jù)紐約證券公司提供的數(shù)據(jù)顯示，1998~2008年，處于研發(fā)中的藥品產(chǎn)品數(shù)量大幅上升，從約950只增加到近1450只，但是截止至2009年12月，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)下降到不足1250只。與此同時(shí)，制藥公司提交新藥申請(qǐng)的藥物數(shù)量也在下降，從2009年的160只減少到了2010年初的125只，而更為糟糕的是，臨床前試驗(yàn)項(xiàng)目的數(shù)量從2005年250個(gè)這一峰值，隨后在2010年第一季度暴跌到只有60個(gè)。從美國FDA批準(zhǔn)新藥的數(shù)字上也可以看出，從20世紀(jì)90年代初每年20多個(gè)，到后來的30~40個(gè)，此后又持續(xù)在每年20個(gè)左右徘徊。杜冠華認(rèn)為，這為我們提出了一個(gè)不得不考慮的問題，大量新技術(shù)的應(yīng)用、高額研發(fā)資金的投入、生命科學(xué)的快速發(fā)展、大批新思想的指導(dǎo)、眾多研究人員的參與，結(jié)果并沒有增加新藥的數(shù)量，其原因非常值得探討和深思。

　　困境催生研發(fā)新特性

　　中國工程院院士桑國衛(wèi)曾指出，在國際上，藥物治療概念正在發(fā)生根本性改變，以BCR-ABL激酶抑制劑Gleevec（馬磺酸伊馬替尼）治療慢性髓性白血病的成功為代表的一系列成就，確立了腫瘤分子靶向治療的新時(shí)代；亞歐人群非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)Iressa（吉非替尼）的不同反應(yīng)及療效研究，確立了個(gè)性化治療成為未來藥物治療的新趨勢(shì)；腫瘤基因組學(xué)和腫瘤分子標(biāo)志的發(fā)展使個(gè)性化治療成為可能；Herceptin（曲妥珠單抗）的成功打開了腫瘤抗體治療的大門；人乳頭瘤病毒疫苗在近百個(gè)國家被批準(zhǔn)用于宮頸癌預(yù)防，真正開辟了腫瘤預(yù)防的新時(shí)代�？梢钥闯觯�目前無論從國家政策層面還是從國際整體形勢(shì)來看，創(chuàng)新藥物研發(fā)都處于前所未有的機(jī)遇期。

　　在日前舉辦的中國生物產(chǎn)業(yè)大會(huì)上，與會(huì)專家們也指出，隨著生命科學(xué)及生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，國際創(chuàng)新藥物研發(fā)已經(jīng)從“泛泛合成，普遍篩選”的簡(jiǎn)單模式，發(fā)展為“分子機(jī)理研究→靶點(diǎn)確認(rèn)→分子設(shè)計(jì)→先導(dǎo)化合物合成→藥理研究→早期評(píng)估”相結(jié)合的圍繞先導(dǎo)化合物的篩選、優(yōu)化、評(píng)估的嶄新研究途徑。同時(shí)，如何在藥物研發(fā)早期及體外藥理學(xué)研究階段便對(duì)具有生物活性的化合物開展臨床有效性、潛在毒副性的有效預(yù)測(cè)，從而降低先導(dǎo)化合物后期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，仍是新藥創(chuàng)制者最關(guān)心的問題。例如，輝瑞公司于2006年開發(fā)的調(diào)血脂藥物Torcetrapib，雖然可以提高高密度脂蛋白HDL的水平，但不能阻止和延緩冠狀動(dòng)脈因粥樣硬化導(dǎo)致的狹窄，因此宣告研發(fā)失敗。2007年，美國一家生物技術(shù)公司AtheroGenics宣布其治療心臟病的新藥候選物AGI-1067臨床研究失敗，原因在于其抗炎機(jī)制不能阻止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化生成，因此分析家開始懷疑動(dòng)脈粥樣硬化的“炎性”機(jī)制。新藥在研發(fā)后期被淘汰，使新藥研發(fā)企業(yè)損失慘重。

　　與會(huì)專家還介紹了當(dāng)前國際新藥研發(fā)的若干新趨勢(shì)，新趨勢(shì)之一，就是促進(jìn)新藥盡早開展臨床評(píng)價(jià)，由此提出了0期臨床試驗(yàn)的理念。0期臨床試驗(yàn)為Ⅰ期臨床試驗(yàn)前的早期探索性試驗(yàn)，涉及比Ⅰ期更少的資源，能更有效地向前開發(fā)有希望的候選藥物，減少在那些不可能成功的候選化合物上浪費(fèi)時(shí)間和資源，較早發(fā)現(xiàn)有希望的候選化合物。

　　在杜冠華看來，高通量藥物篩選逐漸成為目前藥物發(fā)現(xiàn)的重要模式之一。高通量篩選(HTS)技術(shù)是指以分子水平和細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)方法為基礎(chǔ)，以微板形式作為實(shí)驗(yàn)工具載體，以自動(dòng)化操作系統(tǒng)執(zhí)行試驗(yàn)過程，以靈敏快速的檢測(cè)儀器采集實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)，以計(jì)算機(jī)對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，同一時(shí)間對(duì)數(shù)以千萬樣品檢測(cè)，并以相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫支持整體系運(yùn)轉(zhuǎn)的技術(shù)體系。該模式符合藥物發(fā)現(xiàn)的規(guī)律，是基于靶點(diǎn)的藥物發(fā)現(xiàn)，技術(shù)已成熟，應(yīng)用廣泛。其具體評(píng)價(jià)，可以積累資料，形成資源，從而謀取長期發(fā)展積累。他表示，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)（networkpharmacology）研究，在理解“疾病表型-基因-靶點(diǎn)-藥物”相互作用網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)上，通過網(wǎng)絡(luò)分析，來觀察藥物對(duì)病理網(wǎng)絡(luò)的干預(yù)與影響，從而使所研發(fā)的新藥更接近于疾病的實(shí)際情況，提高研發(fā)的成功率。

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