醫(yī)療_2011年肺癌藥物研發(fā)情況調(diào)查分析_研究報告

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【出版日期】 2011年8月【報告頁碼】 350頁【圖表數(shù)量】 150個【印

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　　肺癌是目前全球第一癌癥殺手，而且預后較差，患者確診后的平均存活時間僅為10個月。全世界每年新增肺癌病例120萬例，每30秒就有一人死于肺癌。在我國，肺癌同樣是發(fā)病率與死亡率最高的癌癥。

　　盡管在治療其他癌癥方面醫(yī)學界取得了巨大的進展，但是肺癌的死亡率至今仍舊居高不下。因此，在過去的幾十年里，學術(shù)研究人員和制藥企業(yè)對肺癌，尤其是在許多有害的基因突變導致的肺癌發(fā)病方面，進行了更加深入的研究。

　　在肺癌患者中，80%為非小細胞肺癌(NSCLC)，常見的有鱗狀細胞癌、大細胞癌和腺癌。在過去10年里，對肺癌多種亞型的發(fā)現(xiàn)是肺癌研究中取得的最大進展之一。最近的研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者除了在組織學水平上有差異外，還與基因突變有關(guān)。這就意味著臨床診斷肺癌時，不僅需要參考疾病的典型癥狀，還要考慮到患者的基因突變類型。

　　多種基因突變引起了不同的肺癌亞型發(fā)生，其中，具有高度致癌性的吸煙是罪魁禍首，吸煙可導致多種不同肺臟細胞正常功能的改變，從而引起嚴重的突變。英國桑格研究院（SangerInstitute）的研究者發(fā)現(xiàn)，人每吸15支香煙，將會導致一個新的基因突變。

　　阿斯利康腫瘤部負責人AlanBarge表示：“就分子異常來源而言，肺癌至少有30~40種不同生物學上的發(fā)病原因�！伟┦菃我坏募膊�，需要同一種治療藥物’的觀念已經(jīng)過時了�！�

　　英國倫敦帝國學院(ImperialCollegeLondon)腫瘤專家SanjayPopat博士稱：“現(xiàn)在肺癌的病理學研究為腫瘤專家重新認識肺癌打開了一扇窗戶�！�

　　化療是快速殺死肺癌細胞的最好工具，但不幸的是，幾乎所有的化療藥物都會損害健康的細胞，而且化療藥物毒性較大，許多類型的肺癌對化療藥物反應都很有限，因此，開發(fā)更為先進的針對藥理學的治療藥物尤為必要。

　　肺癌存在多種亞型

　　易瑞沙(Iressa，吉非替尼)主要用于表皮生長因子受體（EGFR）檢測陽性的NSCLC患者，是目前最先進的肺癌治療藥物之一，不過其療效難如預期。易瑞沙于2002年上市，由于上市后的研究發(fā)現(xiàn)其在延長肺癌患者生存時間方面并不優(yōu)于安慰劑，不得不在部分市場撤市。不過研究顯示，非吸煙的NSCLC患者卻對易瑞沙治療有反應。

　　越來越多的證據(jù)顯示，易瑞沙對亞洲族群、女性、非吸煙的患者具有更好的療效。越符合上述條件，療效就越好。

　　2002年，當一名美國晚期肺癌女性患者對易瑞沙治療有反應時，AlanBarge引用了這個例子稱：“她的腦轉(zhuǎn)移消失，并且沒有發(fā)病，這一現(xiàn)象引起了科學家們對腫瘤分子病理學的極大興趣，令他們吃驚的是，治療過程中發(fā)生了突變特殊的、激活的級聯(lián)反應�！�

　　這些突變來自酶的特殊結(jié)合位點，激活了腫瘤發(fā)生的EGFR通路，通過分子信號途徑使細胞分裂增加，形成新的血管。易瑞沙通過抑制EGFR，進而封閉了有助于腫瘤生長的信號通路。

　　另一種類似的藥物是特羅凱（Tarceva，鹽酸厄洛替尼）。特羅凱也是靶向作用于EGFR，聯(lián)合化療可以使患者的無進展生存期延長3.3個月。包括易瑞沙和特羅凱在內(nèi)的這些藥物的最明顯優(yōu)勢就是副作用較小。

　　基因突變致療效難測

　　三種新藥研發(fā)前景樂觀

　　EGFR陽性的肺癌患者在西方國家僅占大約10%，亞洲國家為30%，這就意味著易瑞沙僅對肺癌的這一亞型具有治療作用。而且科學家們現(xiàn)在知道的突變也僅為一部分，對其他不知道的突變引起的肺癌如何治療還是未知數(shù)。不僅如此，許多腫瘤患者在接受易瑞沙和特羅凱治療后發(fā)生了耐藥，而且出現(xiàn)了新的分子異常現(xiàn)象。

　　因此，新藥開發(fā)就要彌補上述藥物的不足。勃林格殷格翰最近開發(fā)了新一代治療藥物阿法替尼（afatinib），其對易瑞沙和特羅凱發(fā)生耐藥的受體具有活性作用。

　　不過對于大多數(shù)NSCLC患者來說，最大的難題就是他們沒有EFGR突變，而是其他的突變類型。許多制藥和生物技術(shù)公司都在尋找其他與癌癥有關(guān)的重要基因序列(即“癌基因”)的靶點。

　　輝瑞目前正在開發(fā)靶向作用于人間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因的藥物crizotinib。在crizotinib的晚期研究中，82名患者中有90%的患者在平均用藥2個月后腫瘤縮小。不過NSCLC患者中只有1%~6%屬于ALK突變型，而且crizotinib需與附帶診斷測試產(chǎn)品聯(lián)合使用來觀察療效。相信隨著越來越多的人群進行基因測試，crizotinib的適應患者數(shù)量也會隨之增加。

　　crizotinib雖然針對的肺癌患者群相對較小，不過這正說明了未來肺癌藥物開發(fā)的趨勢，針對各種非小細胞肺癌亞型患者的靶向個體化藥物越來越受到研發(fā)者的青睞。

　　雖然現(xiàn)在的靶向藥物還不多，不過腫瘤專家都堅信，未來10年將會開發(fā)出更多的肺癌靶向藥物，肺癌患者的治療選擇也就會更多。而人類基因組計劃也將會揭示更多的基因，從而為療效更好的靶向藥物開發(fā)服務。

　　針對特殊基因突變的靶向治療藥物必須與相配套的附帶診斷同時應用，否則沒有靶向基因的患者對于盲目的治療可能并無反應。

　　2010年7月，英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)批準了易瑞沙及其附帶診斷測試試劑盒，這是其繼批準乳腺癌藥物赫賽汀(Herceptin，注射用曲妥珠單抗)之后批準的又一個個體化用藥項目。

　　AlanBarge稱：“如果沒有尋找到應該檢測的分子靶點，那么就很難對肺癌進行診斷。而當局慣用的辦法是，如果一種新藥被證明有效，就可以批準。事實上這樣做并不恰當，這些藥物可能對其他一些肺癌患者沒有療效。”

　　然而，由于發(fā)現(xiàn)癌基因的艱難性和緩慢性，開發(fā)一種療效不錯而又可以治療各種亞型肺癌的藥物十分困難。正如SanjayPopat博士所言：“我從來都不相信有那么一種靈丹妙藥可以治療各種亞型的肺癌。針對各種肺癌亞型開發(fā)出相應的藥物才是制藥企業(yè)今后正確的選擇。當然，首先是我們可以對各種亞型的肺癌進行明確的診斷�！�

　　在非小細胞肺癌藥物研究中，也有許多失敗的晚期階段產(chǎn)品，包括拜耳的蕾莎瓦(Nexavar，索拉非尼)和默沙東的癌癥疫苗，都在2010年因安全問題終止研究。

　　輝瑞的非小細胞肺癌候選藥物figitumumab也在2010年11月晚期階段試驗中遭遇失敗，諾華和Antisoma的極具希望的新藥ASA404的研發(fā)，也因兩次未達到主要終點而拖延。

　　檢測難導致藥物研發(fā)難

　　早期篩查獲益最大

　　如果全球的每一個人都不吸煙，那么我們的下一代發(fā)生NSCLC的幾率將會下降90%。當然這并不現(xiàn)實，我們要呼吁人們少吸煙甚至戒煙，同時還要讓吸煙者意識到NSCLC的癥狀，進行早期診斷，并從目前有限的治療中獲得最大的益處。

　　不過肺癌的早期診斷還有很大的難度，往往是患者在醫(yī)生時才發(fā)現(xiàn)患有肺癌，或已出現(xiàn)明顯的NSCLC癥狀甚至已經(jīng)到了晚期。那么是否意味著40歲以上的吸煙者需要主動到醫(yī)院進行肺癌癥狀的篩查呢？SanjayPopat博士表示：“這個問題早已被提起，而且一直在進行年齡較大吸煙者的肺癌癥狀篩查試驗，不過因假陽性問題導致需要更進一步的研究。肺癌癥狀篩查意味著患者需要進行活組織檢查或者支氣管鏡檢查，如果患者檢查后沒有發(fā)現(xiàn)肺癌，那么患者就等于白做了一次肺臟穿刺�！�

　　NSCLC分為Ⅰ期(早期階段)到Ⅳ期（晚期階段）四個階段。SanjayPopat博士表示，各個階段的存活率相對都很差，早期的篩查和對公眾進行健康的宣傳教育對肺癌預防至關(guān)重要。

　　但這一觀念正被挑戰(zhàn)。最近的研究顯示，重度吸煙者對肺癌的篩查更敏感。2010年12月發(fā)表的一項研究表明，通過三維X線觀測患有早期腫瘤10年多的吸煙者中，習慣性吸煙者的死亡率明顯偏低。這些結(jié)果與2010年11月份發(fā)表的更大規(guī)模的研究一致——與常規(guī)的胸部X線篩查相比，對現(xiàn)在和以前53000名重度吸煙者進行CT掃描檢查，可使死亡率降低20%。這些研究結(jié)果引起了醫(yī)療保健者和慈善機構(gòu)的極大擔憂，這有可能會鼓勵人們繼續(xù)吸煙，因為吸煙者認為如果他們患有肺癌就會被檢測出，如果沒有患肺癌，就可以繼續(xù)吸煙了。

　　毋庸置疑，今后，醫(yī)學和科學對NSCLC的研究將會為更多的患者提供幫助。不過，攻克肺癌是一場艱難的戰(zhàn)爭，吸煙者也不要寄希望于短時間內(nèi)治愈肺癌的新藥出現(xiàn)，對抗肺癌的最佳方式就是更好的保護自己，降低發(fā)生肺癌的風險。

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　　NSCLC治療研究現(xiàn)狀

　　1.酪氨酸激酶抑制劑

　　肺癌治療藥物主要為酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)。酪氨酸激酶是一組酶系，猶如細胞上的信號開關(guān)，不過癌癥細胞中酪氨酸激酶的作用機制頻繁失控，因此制藥公司都在尋找靶向作用于酪氨酸激酶的藥物，從而阻止癌癥的發(fā)生。

　　腫瘤細胞需要營養(yǎng)才能夠生長，否則很難長到周長2毫米（即200~300個細胞大�。�。為了生長得更大，固體瘤通過向周圍的血管傳遞酪氨酸激酶，進而形成自身的血管自我供應血液。正常情況下，非癌性細胞并不會這樣，只有當細胞發(fā)生基因突變才會如此。在NSCLC中，這些突變引起血管EGFR和堿性磷酸酶ALK等生成，目前的藥物以及開發(fā)的新藥主要就是靶向作用于酪氨酸激酶受體。

　　許多成功的NSCLC藥物都是利用了這一機制，使患者的無進展生存期延長。然而由于TKIs明顯的局限性，一些研究者正在尋找針對肺癌細胞的新藥物，如癌癥疫苗和干細胞治療等。

　　2.癌癥疫苗

　　治療性疫苗代表著一種與以前的治療藥物不同的腫瘤治療全新方法。

　　法國生物技術(shù)公司Transgene正在準備把其肺癌疫苗TG4010推向市場。TG4010聯(lián)合化療藥物用于MUC1陽性的晚期NSCLC患者。TG4010是一種采用Transgene公司的基因轉(zhuǎn)移技術(shù)，以牛痘病毒為載體，表達MUC1抗原和人類白介素-2的基因重組疫苗，注射此種疫苗后可以引發(fā)機體自身內(nèi)生性以及獲得性的免疫反應。由于MUC1是一種癌胚抗原，因此TG4010可以靶向作用于MUC1，獲得免疫反應攻擊腫瘤。據(jù)悉，60%的接種該疫苗者可以表達MUC1，因此對大多數(shù)患者都很有效。

　　癌癥疫苗是一個全新的領(lǐng)域，截至目前，獲批的癌癥疫苗非常少。不過，肺癌疫苗代表著NSCLC治療的新思路，對患者來說也將多一個治療選擇。而且肺癌疫苗在與手術(shù)、放療、化療以及目前的靶向癌癥治療藥物聯(lián)合使用時具有獨特的優(yōu)勢。

　　3.干細胞治療

　　肺癌研究的另一個邊緣領(lǐng)域是干細胞治療。OncoMed制藥和葛蘭素史克聯(lián)合開發(fā)的一種干細胞藥物OMP-59R5，目前正在進行臨床試驗，有望成為肺癌治療的新星。今年1月份，OMP-59R5對晚期實體瘤患者的Ⅰ期研究顯示，其可以降低多種腫瘤起始細胞生成的頻率。

　　癌癥干細胞是腫瘤中小型的、分化能力極強的亞類細胞，可進行自我更新和分化，從而引起腫瘤發(fā)生(包括生長、循環(huán)和代謝)。癌癥干細胞有時候也稱腫瘤起始細胞，最早由OncoMed公司的科學家在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，進而在多種類型的實體瘤（包括頭頸部癌癥、肺癌、前列腺癌和胰腺癌）中得以證實。癌癥干細胞對標準的化療和放療具有抵抗性，因此需要繼續(xù)開發(fā)出針對這種類型癌癥的新藥物。在肺癌中，新的藥物需要聚焦到細胞內(nèi)部從而阻止其生長，而不是針對細胞外的蛋白。

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2011年肺癌藥物研發(fā)情況調(diào)查分析