生物制藥行業(yè)上下游關(guān)系

• 袁靜美 2023年6月15日 來源：中研網(wǎng) 1106 71
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生物制藥上游包括原料、耗材及儀器/設(shè)備

生物藥物是指利用生物體、生物組織或器官等成分，綜合運用生物學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、物理化學(xué)和藥學(xué)的原理與方法制得的一大類藥物。包括基因工程藥物、抗體工程藥物、血液制品藥物、疫苗、診斷試劑等。生物制藥上游產(chǎn)業(yè)鏈主要包括原料、耗材及儀器/設(shè)備。生物藥物上市前要經(jīng)過實驗室研發(fā)和工業(yè)化生產(chǎn)兩個階段，根據(jù)賽多利斯公司公告，一款生物藥物上市需耗費10-15年。按照產(chǎn)品階段，生物制藥上游產(chǎn)業(yè)鏈包括實驗室研發(fā)階段和工業(yè)化生產(chǎn)階段。隨著我國生物制藥的快速發(fā)展，有望帶動上游產(chǎn)業(yè)鏈高速增長。

(一)實驗室研發(fā)階段

實驗室研發(fā)階段分為分子發(fā)展階段和細胞系發(fā)展階段。主要涉及科研試劑(通用試劑、高端試劑)、實驗耗材及實驗分析儀器等。

1.科研試劑

科研試劑涉及范圍廣、技術(shù)難度大、產(chǎn)品種類多、更新速度快、質(zhì)量標準嚴，國內(nèi)還處于追趕國際領(lǐng)先水平的階段。尤其高端試劑，市場缺口較大，相當(dāng)多品種尚屬空白，只能長期依賴進口解決，供需矛盾比較突出，根據(jù)阿拉丁招股書，目前，我國科研試劑外資品牌市占90%以上。生物科研試劑用于生物制藥領(lǐng)域的生物藥、細胞免疫治療及診斷試劑的研發(fā)，屬于高端科研試劑?？煞譃榈鞍最悺⒑怂犷愐约凹毎惾齻€種類，常見的蛋白類產(chǎn)品包括重組蛋白和抗體等，核酸類產(chǎn)品包括定制化的合成核酸和克隆載體等，細胞類產(chǎn)品則涵蓋轉(zhuǎn)染試劑及培養(yǎng)基等。

根據(jù)義翹神州招股書引用的Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2019年我國生物科研試劑市場規(guī)模136億人民幣，預(yù)計2024年將達260億人民幣，復(fù)合增長率13.8%。其中，細胞類試劑占比達51%，蛋白類試劑占比29%，核酸類試劑占比20%。

我國生物科研試劑起步晚，存在質(zhì)量保證體系缺乏、缺乏規(guī)模效應(yīng)、市場由國外企業(yè)壟斷的特點。隨著國內(nèi)企業(yè)研發(fā)投入不斷加大，技術(shù)水平提升，國產(chǎn)試劑市場占有率有較大提升空間。由于生物科研試劑產(chǎn)品種類多用途廣，下游客戶較為分散，目前行業(yè)呈現(xiàn)出一站式、定制化、研究熱點變化快、支持服務(wù)作用大、市場集中度提升及國產(chǎn)市場占比增加的趨勢。

2.實驗耗材

實驗耗材按照材質(zhì)可分為玻璃、金屬、陶瓷和塑料器皿。其中一次性塑料耗材采用醫(yī)用級別的聚合物制成，由于其良好的性能，低廉的價格及易于表面改性等優(yōu)勢，正逐步全面取代其他材質(zhì)的實驗耗材，一次性塑料耗材市場份額占實驗室用品市場份額的28%以上。根據(jù)潔特生物招股書引用的Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，我國一次性塑料耗材市場從2014年的42.8億元人民幣增長至2018年的75.7億元人民幣，期間年復(fù)合增長率15.3%。預(yù)計2023年將達到150.8億元民幣。歐美品牌以先發(fā)優(yōu)勢，在我國市場長期處于壟斷地位，2016年-2018年進口占比均超90%。

生物實驗室一次性塑料耗材主要用于細胞培養(yǎng)和收獲、生物實驗移液、溶液過濾和分離、貯存等。高端一次性耗材對實驗結(jié)果有直接影響。國內(nèi)一些領(lǐng)先的耗材供應(yīng)商在生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品質(zhì)量方面已經(jīng)和國際同類產(chǎn)品相當(dāng)，部分參數(shù)指標甚至更優(yōu)。但是受制于生產(chǎn)規(guī)模和品牌影響力等因素，國內(nèi)市場占比很小。隨著國內(nèi)生廠商的逐步壯大，銷售渠道的進一步擴展，其產(chǎn)品質(zhì)優(yōu)價廉的競爭優(yōu)勢將逐步推進一次性塑料耗材的國產(chǎn)替代。

(二)工業(yè)化生產(chǎn)階段

工業(yè)化生產(chǎn)階段分為上游生產(chǎn)階段和下游生產(chǎn)階段。上游生產(chǎn)階段主要是指細胞培養(yǎng)，下游生產(chǎn)階段主要是純化、灌裝。涉及試劑原料(抗原/抗體、酶)，耗材(細胞培養(yǎng)基、色譜填料/層析介質(zhì)、過濾產(chǎn)品)，生產(chǎn)儀器設(shè)備(生物反應(yīng)器、后包裝設(shè)備)等。

1.細胞培養(yǎng)基

細胞培養(yǎng)基是生物制藥生產(chǎn)的最關(guān)鍵原材料之一，是人工模擬細胞在體內(nèi)生長的營養(yǎng)環(huán)境，提供細胞營養(yǎng)和促進細胞生長增殖的物質(zhì)基礎(chǔ)。培養(yǎng)基主要包括有血清培養(yǎng)基、無血清細胞培養(yǎng)基、化學(xué)限定培養(yǎng)基、無蛋白培養(yǎng)基。根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，目前無血清細胞培養(yǎng)基和有血清細胞培養(yǎng)基是最為主要的兩大類產(chǎn)品，共占比80%以上。我國培養(yǎng)基市場以進口為主，2018年進口培養(yǎng)基市場占比約87%，隨著國產(chǎn)培養(yǎng)基的發(fā)展，進口培養(yǎng)基市場占比逐年遞減。

細胞培養(yǎng)基技術(shù)路線經(jīng)歷了從有血清培養(yǎng)基到無血清培養(yǎng)基再到化學(xué)限定培養(yǎng)基的發(fā)展歷程。有血清培養(yǎng)基由于添加了血清，可能引入外援病毒。不利于質(zhì)控和后續(xù)純化。無血清培養(yǎng)基添加蛋白水解物，用以替代全血清，因為蛋白含量低，所以批間差異減小，但是不足之處是不知道這些物質(zhì)的確切化學(xué)成分，而且動物來源的蛋白水解物同樣存在病毒引入風(fēng)險。化學(xué)限定培養(yǎng)基不含蛋白，不含水解物，所有成分都明確已知，是最安全理想的無血清培養(yǎng)基，也是未來培養(yǎng)基的發(fā)展方向。

細胞培養(yǎng)基按照產(chǎn)品形態(tài)可以分為液體培養(yǎng)基和粉末培養(yǎng)基，主要應(yīng)用于疫苗生產(chǎn)、抗體及重組蛋白藥物研發(fā)生產(chǎn)、細胞及基因治療、藥理及基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究等領(lǐng)域。國內(nèi)培養(yǎng)基處于低端供給結(jié)構(gòu)，其中，用于細胞及基因治療的培養(yǎng)基技術(shù)壁壘很高，基本完全依賴于進口產(chǎn)品，多數(shù)來源于Hyclone和Gibco，所以平均售價較高。培養(yǎng)基在生物藥物研發(fā)生產(chǎn)成本中占比較大，其中，單克隆抗體藥物研發(fā)最重要的原料成本主要為培養(yǎng)基和填料，國產(chǎn)培養(yǎng)基的價格優(yōu)勢明顯。但是仍在產(chǎn)業(yè)化規(guī)模和大規(guī)模生產(chǎn)階段的產(chǎn)品批間穩(wěn)定性等方面面臨挑戰(zhàn)。

2.色譜填料/層析介質(zhì)/層析柱

藥物分離純化過程直接關(guān)系到藥品質(zhì)量，由于其技術(shù)難度大，往往是生產(chǎn)環(huán)節(jié)的主要瓶頸和成本所在。根據(jù)納微科技招股書，在單克隆抗體生產(chǎn)中，下游分離純化環(huán)節(jié)成本即占據(jù)整個生產(chǎn)成本的65%以上。色譜/層析技術(shù)幾乎是生物制藥分離純化的唯一手段，其原理是根據(jù)混合組分中各個成分物質(zhì)與色譜填料作用力不同，導(dǎo)致各組分物質(zhì)的遷移速度有差異，最終各組分按順序流出，從而實現(xiàn)分離目的。

色譜填料/層析介質(zhì)通常是指具有納米孔道結(jié)構(gòu)的微球材料，其性能取決于形貌、結(jié)構(gòu)、粒徑大小和分布、孔徑大小和分布、材質(zhì)組成及表面功能基團等，制備難度大，是決定藥物分離純化效率和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。根據(jù)納微科技招股書數(shù)據(jù)，全球色譜填料市場規(guī)模穩(wěn)定增長，預(yù)計2024年將達29.93億美元。全球色譜填料市場競爭格局較為集中，其中GEHealthcare銷售網(wǎng)絡(luò)深植北美、歐洲及亞洲，全球市占率第一，Tosoh在亞太地區(qū)有較高的市占率，Bio-Rad在美國有較高市占率。

根據(jù)色譜分離模式及機理，色譜填料主要分為用于中小分子分離純化的反相色譜、正向色譜、親水作用色譜，以及用于大分子分離純化的疏水作用色譜、離子交換色譜、親和色譜和體積排阻色譜。根據(jù)納微科技招股書數(shù)據(jù)，全球色譜填料市場以親和色譜和離子交換色譜為主，以銷售額為準則，親和色譜市占最高，預(yù)計2024年銷售額可達15.84億美元;以銷量為準則，離子交換色譜市占最高，達52%。

層析柱多為金屬或玻璃制作，由柱管、壓帽、卡套(密封環(huán))、篩板(濾片)、接頭、螺絲等部分組成。由色譜填料裝制而成，為色譜填料的應(yīng)用產(chǎn)品。用于工業(yè)分離純化的層析柱被稱為制備柱，用于實驗室小規(guī)模分離純化樣品的層析柱被稱為半制備柱，用于實驗室分析檢測的層析柱被稱為分析柱。全球?qū)游鲋袠I(yè)市場規(guī)模穩(wěn)步提升，我國層析柱系統(tǒng)基本依賴進口，國產(chǎn)替代空間大。

3.過濾產(chǎn)品(濾膜/濾芯/膜包)

過濾是一種最常見的分離純化方法，被廣泛用于生物制藥的不同工藝階段，以疫苗生產(chǎn)為例，過濾被用于氣體的除菌過濾，培養(yǎng)基的除菌除支原體過濾，緩沖液的除菌過濾，菌體的分離，蛋白、多糖或病毒顆粒的濃縮、透析、緩沖液置換，終產(chǎn)品的除菌過濾等。

膜過濾分離法是以壓力為推動力，依靠膜的選擇性將液體中的組分進行分離的方法。膜分離可以在室溫或低于室溫進行，適合于生物藥的處理需求。常用的膜過濾技術(shù)有微濾、超濾、納濾、和反滲透技術(shù)。

在微濾和超濾中常用的過濾方式是常規(guī)過濾和切向流過濾。常規(guī)過濾中，料液流向垂直于濾膜表面，顆粒被截留在過濾膜內(nèi)部或表面，由于被截留物質(zhì)不斷積累，膜阻力不斷增大，導(dǎo)致膜通量逐漸降低，因此需要對膜組件進行定期反沖洗。切向流過濾中，料液流向平行于濾膜表面，一小部分液體透過過濾介質(zhì)，截留的顆粒從膜的表面被帶走。當(dāng)料液中能被膜截留的物質(zhì)濃度很高時多采用切向流過濾方式。

4.試劑原料(抗原/抗體、酶)

抗原/抗體、酶可用于藥物開發(fā)、生物科研實驗、診斷試劑開發(fā)、疾病治療等。其中，體外診斷是抗原/抗體、酶應(yīng)用的重要領(lǐng)域。體外診斷市場快速發(fā)展，帶動上游原料市場的擴大。根據(jù)菲鵬生物招股書引用的灼識咨詢數(shù)據(jù)，預(yù)計2025年全球體外診斷市場規(guī)模將達到1000億美元。我國體外診斷市場規(guī)模增長迅速，國產(chǎn)化率低，預(yù)計2024年市場規(guī)模將達200億人民幣體量，國產(chǎn)化率僅為13.5%。國產(chǎn)原料進口替代具有廣闊空間。

體外診斷試劑原料(抗原/抗體、酶)市場具有參與者眾多、個體規(guī)模較小、行業(yè)高度分散的特點，根據(jù)新浪財經(jīng)數(shù)據(jù)，即使像Hytest、Meridian等頭部企業(yè)全球市場份額也不足5%。大量中小實驗室供應(yīng)特色項目在行業(yè)內(nèi)占據(jù)一席之地。

抗原是指能夠刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并能與免疫應(yīng)答產(chǎn)物抗體和致敏淋巴細胞在體外結(jié)合，發(fā)生免疫效應(yīng)的物質(zhì)?？贵w是指機體由于抗原刺激而產(chǎn)生的具有保護作用的免疫球蛋白，是一種能特異性結(jié)合抗原的糖蛋白。抗原抗體反應(yīng)由于具備特異性、可逆性、最適比例和敏感性等特點，是被用于各種免疫診斷的重要原料之一。根據(jù)人民網(wǎng)數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)抗原抗體市場容量已經(jīng)接近30億?？乖贵w國際先進企業(yè)包括Hytest，Medix，Meridian等。

抗體分為單克隆抗體和多克隆抗體，由單一B細胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅識別某一特定抗原表位的抗體，稱為單克隆抗體(單抗);而由多個B淋巴細胞克隆產(chǎn)生的，受到多種抗原決定簇刺激并可以與多種抗原表位結(jié)合的抗體就是多克隆抗體(多抗)。多抗是含有多種抗體的混合物。單抗制備過程復(fù)雜，成本高，周期長，特異性高，一旦制備成功就可以永續(xù)生產(chǎn)完全一致的抗體，但是如果所識別的抗原表面被破壞，實驗結(jié)果也會受到較大影響。多抗成本低，周期短，特異性差，批間差異較大，但是由于可以識別多個抗原表位，即使少數(shù)抗原表位受到破壞，也不影響結(jié)果，因此可以提高檢測靈敏度。

目前抗體生產(chǎn)技術(shù)相對成熟，難點在于診斷試劑抗體原料產(chǎn)品的研發(fā)，即對抗體產(chǎn)品進行篩選和評估，找到可以評估特定原料在特定疾病中的應(yīng)用方法，得到針對性的檢測指標。該過程非常復(fù)雜，需要對疾病生理和病理過程認識深刻，且需要經(jīng)驗積累。根據(jù)健康界數(shù)據(jù)，國際知名抗體公司投入抗體評估的費用占總開發(fā)費用的50%以上，因此銷售的抗體提供大量臨床數(shù)據(jù)，IVD公司拿到的抗體原料可以直接高效識別相應(yīng)疾病標志物。因此，國內(nèi)原料公司和國外公司在技術(shù)基礎(chǔ)和供應(yīng)鏈方面還有一定距離。

酶是一種由組織細胞合成的、具有生物催化功能的蛋白質(zhì)，對化學(xué)反應(yīng)有強的催化性，對底物有極高的選擇性，一種酶只能夠催化一種底物的一種反應(yīng)。酶被廣泛用于生化診斷、免疫診斷、分子診斷等幾乎所有體外診斷領(lǐng)域。根據(jù)健康界數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)的酶/輔酶/酶底物市場約20億，主要由羅氏、東洋紡等進口品牌主導(dǎo)。

酶是體外診斷不可或缺的核心原材料。以分子診斷為例，診斷酶在聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)、核酸分子雜交技術(shù)和生物芯片技術(shù)等分子診斷技術(shù)中占據(jù)重要地位，涉及酶種類包括熱啟動聚合酶、常規(guī)聚合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶等。其中，TaqDNA聚合酶和熱啟動酶技術(shù)壁壘較低，國內(nèi)外公司均有能力生產(chǎn)，逆轉(zhuǎn)錄酶技術(shù)壁壘較高，國內(nèi)很多公司都是做分裝和代理。

體外診斷試劑原料開發(fā)制備依托核心技術(shù)平臺，涉及生物學(xué)、免疫學(xué)、生物信息學(xué)、有機化學(xué)等多學(xué)科。核心技術(shù)平臺是試劑原料質(zhì)量保證及規(guī)?；a(chǎn)的關(guān)鍵，例如純化和復(fù)合性技術(shù)平臺影響原料的純度和均一性，原料中殘留的雜質(zhì)會干擾檢測，甚至導(dǎo)致假陽性的結(jié)果。

產(chǎn)品注冊政策導(dǎo)致下游公司更換原料成本高，因此試劑原料用戶粘性高。根據(jù)《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》規(guī)定，已注冊的第二類、第三類體外診斷試劑產(chǎn)品，其設(shè)計、原材料、生產(chǎn)工藝、適用范圍、使用方法等發(fā)生實質(zhì)性變化，有可能影響該體外診斷試劑安全、有效的，注冊人應(yīng)當(dāng)向原注冊部門申請辦理變更注冊手續(xù);發(fā)生其他變化的，應(yīng)當(dāng)在變化之日起30日內(nèi)向原注冊部門備案。因此，IVD公司在上游核心原料的選擇上十分慎重，不會輕易更改。

5.生物反應(yīng)器

生物反應(yīng)器是指用于微生物和細胞體外培養(yǎng)，通過生化反應(yīng)或生物自身的代謝等來獲得各種目標產(chǎn)物藥物的裝置。生物反應(yīng)器分為波浪混合式、攪拌式、軌道振搖式。目前，攪拌式反應(yīng)器的應(yīng)用最為廣泛，其通過攪拌器的作用使細胞和養(yǎng)分在培養(yǎng)液中均勻分布，使養(yǎng)分充分被細胞利用，并增大氣液接觸面。攪拌技術(shù)和過程自動化操控技術(shù)為反應(yīng)器的核心。

生物反應(yīng)器分為傳統(tǒng)的不銹鋼生物反應(yīng)器和一次性生物反應(yīng)器。不銹鋼生物反應(yīng)器工藝較為成熟，但是需要清洗(CIP)和消毒(SIP)。

一次性生物反應(yīng)器由不銹鋼夾套和一次性生物反應(yīng)袋構(gòu)成，每批生產(chǎn)結(jié)束后，可以對反應(yīng)袋進行更換，無需清洗，減少了批次之間高成本且耗時的清潔和驗證程序需求，具有更好的靈活性。我國一次性反應(yīng)器市場規(guī)模增速明顯，根據(jù)頭豹研究院數(shù)據(jù)，預(yù)計2027年一次性反應(yīng)器市場規(guī)?？蛇_15.2億元，2020年-2027年復(fù)合增長率達21%。生物反應(yīng)袋屬于耗材，其膜是技術(shù)核心難點，所占成本最高。思拓凡一次性反應(yīng)器膜材最多可達十層。

不銹鋼生物反應(yīng)器規(guī)模最大可達20000升，一次性生物反應(yīng)器一般可達2000升。不銹鋼生物反應(yīng)器機械性能略好于一次性生物反應(yīng)器，但是由于細胞株的進步，很多單抗可通過補料分批發(fā)酵提高反應(yīng)濃度，從而降低反應(yīng)器規(guī)模。對于一次性生物反應(yīng)器，并非規(guī)模越大越好，根據(jù)BioPlan的《2019年生物制造報告》，市場最大的需求是對1000升一次性生物反應(yīng)器的需求，其次是500升，然后才是2000升。

不銹鋼生物反應(yīng)器(SS)相比于一次性生物反應(yīng)器(SU)需要更長的時間上市，初始成本也更高，由于減少了清潔消毒過程，一次性生物反應(yīng)器在運營成本和人力成本上也更占優(yōu)勢。而且由于更簡單的安裝和驗證流程，導(dǎo)致一次性生物反應(yīng)器轉(zhuǎn)換時間更短，更具靈活性。

目前市場上不銹鋼生物反應(yīng)器和一次性生物反應(yīng)器并存，對于需要經(jīng)常更換反應(yīng)細胞系、產(chǎn)品的生產(chǎn)線的下游用戶，比如CMO用戶，更傾向于使用一次性生物反應(yīng)器，以減少批次間污染。而對于商業(yè)化生產(chǎn)的大型藥企，更傾向于使用不銹鋼生物反應(yīng)器。

生物制藥上游行業(yè)集采免疫

中國生物藥行業(yè)受到各級政府的高度重視和國家產(chǎn)業(yè)政策的重點支持。國家陸續(xù)出臺了多項政策，鼓勵生物藥行業(yè)發(fā)展與創(chuàng)新。行業(yè)政策對于我國生物制藥上游行業(yè)及公司的中長期經(jīng)營發(fā)展有著良好的促進作用。

醫(yī)保控費持續(xù)加碼，生物制藥上游行業(yè)集采免疫。根據(jù)云南省醫(yī)保局數(shù)據(jù)，2018年12月至今，我國已開展了五批藥品集中帶量采購，覆蓋218種藥品，中選藥品平均降價54%。集采涉及范圍也從藥品、耗材擴大到檢測試劑，生物藥。納入集采的產(chǎn)品將進入微利時代。在醫(yī)保控費的背景下，集采將持續(xù)加碼。而生物制藥上游行業(yè)的下游用戶為科研院所、生物藥生產(chǎn)企業(yè)、體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)及CXO企業(yè)，該行業(yè)屬于不受集采影響的細分領(lǐng)域。

欲了解更多行業(yè)的未來發(fā)展前景，可以點擊查看中研普華產(chǎn)業(yè)院研究報告《2023-2028年中國生物制藥行業(yè)發(fā)展前景及投資戰(zhàn)略分析報告》。

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