腦細(xì)胞酸堿失衡或致阿爾茨海默氏癥

• 2018年8月7日 FanTianQing來(lái)源：新浪網(wǎng) 864 53
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腦細(xì)胞酸堿失衡或致阿爾茨海默氏癥。

腦細(xì)胞酸堿失衡或致阿爾茨海默氏癥。

美國(guó)科學(xué)家日前表示，他們已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的被稱為星形膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠腦細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了新的證據(jù)，表明導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥的一個(gè)原因可能是胞內(nèi)體簡(jiǎn)單的酸堿（或pH值）化學(xué)不平衡。胞內(nèi)體是細(xì)胞內(nèi)傳遞營(yíng)養(yǎng)物和化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞能從神經(jīng)元之間的空間中清除所謂的β淀粉樣蛋白，而數(shù)十年的研究證據(jù)表明，如果該清除過(guò)程出現(xiàn)問(wèn)題，淀粉樣蛋白會(huì)堆積在神經(jīng)元周圍，并導(dǎo)致特征性的淀粉樣蛋白斑和神經(jīng)細(xì)胞變性，而這成為破壞記憶的阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志。

（圖片源于網(wǎng)絡(luò)）

日前在美國(guó)《國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》上發(fā)表的這項(xiàng)新研究稱，科學(xué)家將名為組蛋白去乙?；福℉DAC）抑制劑的藥物用于經(jīng)普通阿爾茨海默氏癥基因變異進(jìn)行遺傳工程改造的pH值失衡的小鼠細(xì)胞，該實(shí)驗(yàn)成功逆轉(zhuǎn)了pH值，并提高了對(duì)β淀粉樣蛋白的清除能力。

HDAC抑制劑經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于治療某些類型的血癌患者，但不適用于阿爾茨海默氏癥患者，大多數(shù)HDAC抑制劑不能穿過(guò)血腦屏障?？茖W(xué)家正計(jì)劃進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)以確定HDAC抑制劑是否在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的阿爾茨海默氏癥患者的人類星形膠質(zhì)細(xì)胞中具有相似的作用，并且有可能設(shè)計(jì)出可穿過(guò)血腦屏障的HDAC抑制劑。

約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)教授Rajini Rao指出：“當(dāng)阿爾茨海默氏癥被診斷出來(lái)時(shí)，大部分神經(jīng)損傷已經(jīng)發(fā)生，此時(shí)可能為時(shí)已晚，無(wú)法逆轉(zhuǎn)疾病的發(fā)展。這就是為什么我們需要關(guān)注該病最早的病理癥狀或阿爾茨海默氏癥的標(biāo)志物。我們已經(jīng)知道胞內(nèi)體的生物學(xué)和化學(xué)特征是認(rèn)知開(kāi)始衰退之前很早就會(huì)出現(xiàn)的一個(gè)重要因素。”

大約20年前，該校和紐約大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，在最終患上阿爾茨海默氏癥的患者腦細(xì)胞中，胞內(nèi)體（細(xì)胞內(nèi)運(yùn)送“貨物”的圓形隔室）會(huì)變得更大，其在細(xì)胞中的數(shù)量也變得更多，這暗示了胞內(nèi)體的問(wèn)題可能會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元周圍空間中淀粉樣蛋白的積累。

為了將“貨物”從一個(gè)地方運(yùn)送到另一個(gè)地方，胞內(nèi)體使用了伴侶蛋白（該蛋白能與特定“貨物”結(jié)合并從細(xì)胞表面來(lái)回運(yùn)輸傳遞）。這種結(jié)合是否會(huì)發(fā)生以及如何發(fā)生取決于胞內(nèi)體是否為適當(dāng)?shù)膒H值水平（酸和堿的微妙平衡）。適當(dāng)?shù)膒H值水平能使胞內(nèi)體漂浮到細(xì)胞表面，然后回到細(xì)胞內(nèi)部。

在胞內(nèi)體的膜中嵌有能運(yùn)輸帶電荷的氫原子（質(zhì)子）進(jìn)出胞內(nèi)體的蛋白，而胞內(nèi)體內(nèi)部的質(zhì)子數(shù)量決定了其pH值。

當(dāng)胞內(nèi)體中的液體變得太酸時(shí)，“貨物”會(huì)被困在停留于細(xì)胞深處的胞內(nèi)體中，而當(dāng)胞內(nèi)體的內(nèi)容物更具堿性時(shí)，“貨物”會(huì)在細(xì)胞表面停留過(guò)長(zhǎng)的時(shí)間。

為了幫助確定這種pH值不平衡是否會(huì)發(fā)生在阿爾茨海默氏癥中，約翰斯·霍普金斯大學(xué)研究生Hari Prasad檢索了關(guān)于阿爾茨海默氏癥的大量科學(xué)文獻(xiàn)，以尋找與正常人相比，在該病患者的腦中表達(dá)被調(diào)低的基因。最終他發(fā)現(xiàn)有100個(gè)最經(jīng)常被調(diào)低的基因中的10個(gè)與細(xì)胞中的質(zhì)子流有關(guān)。

在另一組腦組織樣本中，NHE6（負(fù)責(zé)胞內(nèi)體的質(zhì)子運(yùn)輸）的表達(dá)在阿爾茨海默氏癥患者中降低了約50％。

為了測(cè)量胞內(nèi)體中的pH值平衡而不破壞星形膠質(zhì)細(xì)胞，Prasad和Rao在實(shí)驗(yàn)中使用了pH敏感探針，其會(huì)被胞內(nèi)體吸收并基于不同的pH水平而發(fā)光。他們發(fā)現(xiàn)含有阿爾茨海默氏癥基因變異體的小鼠細(xì)胞系有更多的酸性胞內(nèi)體。

“如果沒(méi)有正常運(yùn)轉(zhuǎn)的NHE6，胞內(nèi)體會(huì)變得太酸，并且會(huì)停留在星形膠質(zhì)細(xì)胞的內(nèi)部，進(jìn)而避免它們清除β淀粉樣蛋白的責(zé)任?！盧ao說(shuō)。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，一種名為L(zhǎng)RP1的蛋白可以捕獲星形膠質(zhì)細(xì)胞外的β淀粉樣蛋白，并將其傳遞到胞內(nèi)體。在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞表面上，該蛋白含有一種通常與阿爾茨海默氏癥有關(guān)的被稱為APOE4的人類基因變體。

研究人員在用APOE4基因變體工程化的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)物上測(cè)試了9種不同類型的HDAC抑制劑。結(jié)果表明，廣譜HDAC抑制劑能將NHE6表達(dá)增加至與不具有阿爾茨海默氏病基因變體的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞相當(dāng)?shù)乃?。他們發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑可以改變胞內(nèi)體中的pH值不平衡，并將LRP1恢復(fù)到星形膠質(zhì)細(xì)胞表面，從而有效清除β淀粉樣蛋白。

相關(guān)閱讀：阿爾茨海默氏癥

阿爾茨海默?。ˋD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。65歲以前發(fā)病者，稱早老性癡呆；65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。

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