生物制藥的定義和分類情況

• 袁靜美 2023年6月15日 來源：中研網 334 14
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一、生物制藥的定義

生物制藥，是利用生物技術生產在生物體內存在的天然活性物質。它的有效成分通常是一些具備生物活性的蛋白質、DNA、病毒、細胞或組織等，給藥方式是直接進行組織注射。藥物的制備非常依賴在生物組織/細胞直接培養(yǎng)，通常不能精確復制。

二、生物制藥的原料來源

生物制藥原料以天然的生物材料為主，包括微生物、人體、動物、植物、海洋生物等。隨著生物技術的發(fā)展，有目的人工制得的生物原料成為當前生物制藥原料的主要來源。如用免疫法制得的動物原料、改變基因結構制得的微生物或其它細胞原料等。

生物制藥學習的重點是如何通過給大腸桿菌之類的細菌植入對應的DNA，然后再讓這些DNA表達，并最終發(fā)酵出需要的蛋白質或其他化學物質。像目前市場上使用的胰島素和很多單克隆抗體就是使用這種技術生產的。

三、生物制藥的特性

生物制藥的特點和化學制藥有很明顯的區(qū)別。化學制藥是利用人工合成的一類化合藥物，給藥方式廣泛，既可以口服、吸入，也可以注射，制備也更加靈活。

生物藥的治療原理主要是通過刺激機體免疫系統(tǒng)產生免疫物質發(fā)揮功效，在人體內產生體液免疫、細胞免疫或細胞介導免疫，從而達到治療的效果。可以用于治療腫瘤、艾滋病、心腦血管病、肝炎、自身免疫性疾病、代謝相關疾病等。

四、生物制藥的分類

生物藥物指的是從生物體中提取或者通過生物工程的方法合成的藥物，在本質上區(qū)別于傳統(tǒng)的可以完全人工合成的化學藥物。傳統(tǒng)化學藥物一般是小分子;生物藥物一般是復雜混合物或生物大分子，主要包括四大類：血液制品、疫苗、重組蛋白、單克隆抗體。

1.血液制品：

1.1注射用免疫球蛋白：從大量的健康獻血者血液中提取血漿，分離純化出免疫球蛋白(抗體)并進一步滅活病毒，最后冷凍干燥制成。

1.2特異性免疫球蛋白：與一般的免疫球蛋白制備方法相似，只是用的血漿來自于某種特定疾病的康復者身上。

1.3血漿白蛋白：白蛋白是血液中含量最多的蛋白質，占有血液中蛋白總量的50%以上，在肝臟產生，水溶性很高。人血漿白蛋白由ALB基因編碼，約17kb，有15個Exons，成熟的蛋白質只有一條鏈，含有17個二硫鍵?，F(xiàn)在人們可以通過基因工程人工大量合成白蛋白了。白蛋白的作用主要有兩個：

1.3.1.維持血液的膠體滲透壓(oncoticpressure)，白蛋白提供了75%-80的血漿總膠體滲透壓。這里順便說一下：血漿的總滲透壓是低分子晶體物質(如葡萄糖、氯化鈉、碳酸氫鈉等)產生的晶體滲透壓，和高分子膠體物質(如蛋白質)產生的膠體滲透壓共同組成的。雖然血漿中高分子膠體物質的分子量遠高于低分子晶體物質，但相對的質點數(shù)卻小得多，所以血漿的總滲透壓超過99%都是由晶體滲透壓構成的。雖然如此，膠體滲透壓對于維持血液和組織液之間的水鹽平衡至關重要，這是因為小分子晶體可以在毛細血管壁之間自由通過，而大分子蛋白質則不行。血漿中大量的白蛋白可以使血漿通過毛細血管從組織液中吸水。如果血漿中的白蛋白大量減少的話，血漿會同時失水，降低血容量而增加組織液，造成水腫。

1.3.2.白蛋白能和各種配體結合，比如脂肪酸、金屬離子、各種激素和藥物等等。白蛋白分子量相對較小(66.5kDa)，水溶性很高，可以增加這些配體的親水性便于運輸。

1.4凝血因子：是血液中參與血液凝固的一系列蛋白分子。按照被發(fā)現(xiàn)的先后順序進行編號I、II…XII等。

I：纖維蛋白原(Fibrinogen)

II：凝血酶原(Prothrombin)

III：組織因子(Tissuefactor)

IV：Ca2+

V：促凝血球蛋白原(Proaccelerin)

VIII：抗血友病球蛋白A(AntihemophilicfactorA)

IX：抗血友病球蛋白B(AntihemophilicfactorB)

等等。

2.疫苗：

減毒活疫苗：減毒活疫苗是指毒性被減弱但稱有病毒活性的毒株制成的疫苗，減毒活疫苗一般通過在不同宿主中反復多代感染來制備。例如，有一些能夠侵染人的病毒其中有少部分毒株能同時侵染雞的胚胎細胞，于是我們可以用這部分毒株反毒侵染雞的胚胎細胞，如此經過很多代以后，病毒的基因組會發(fā)生部分變異，最后可能只能侵染雞的胚胎細胞而對人體細胞不再具有感染性了或侵染性很弱了。減毒活疫苗的優(yōu)勢在于，相較于其它疫苗，它一般有很強的免疫原性，能夠快速而持續(xù)地誘導機體產生很強的免疫反應。但減毒活疫苗劣勢也很突出，最主要的就是它的安全性，減毒的活病毒很可能重新變異，變得對人體細胞重新具有感染性了。

滅毒失活活疫苗：滅毒活疫苗顧名思義就是體外殺死病毒顆粒，比如用高溫或者一些化學物質如甲醛處理使之失去活性，例如很多流感病毒疫苗就是滅毒疫苗(我本人今年在美國打的流感疫苗貌似就是滅毒疫苗)。優(yōu)點是相對較為安全，缺點是滅毒活疫苗引起的免疫應答相對較弱，一般需要在第一次接種之后一段時間重新強化接種(booster)。

重組蛋白疫苗：病毒顆粒上的不同組分具有不同的免疫原性，如果我們能夠篩選出來具有較強免疫原性的蛋白或多肽片段，并且知道它們是由哪個病毒基因編碼的話，我們就可以將這段基因克隆出來然后在其它的載體細胞里面快速大量表達(一般是用微生物細胞，如細菌和酵母菌)。因為需要注射到人體內，所以需要繼續(xù)提取和純化抗原蛋白，加入佐劑制成疫苗進行注射。重組蛋白疫苗的優(yōu)點是安全，因為疫苗中有效成分是蛋白質分子而沒有任何完整的病毒顆粒了;缺點是單純的重組蛋白引起的免疫應答程度可高可低，想要獲得較強的免疫應答需要和適當?shù)淖魟┡浜鲜褂?，但好的佐劑往往也是試出來的。從成本上來說，蛋白的提取和純化步驟往往比較昂貴，并且提純的抗原蛋白往往需要在低溫下存儲，否則容易降解變質，這又會造成額外的成本。

重組病毒載體疫苗：有一些病毒對人體有高度的侵染性但沒有或者很弱的致病性，比如腺病毒。于是人們就可以把表達病毒抗原的基因重組到腺病毒的基因組上，通過腺病毒來表達相應抗原。用重組腺病毒載體來侵染人，病毒可以在人體內大量復制，引起持續(xù)較強的免疫應答。重組病毒載體疫苗的優(yōu)點顯而易見，免疫應答強烈并且相對較安全。但缺點是重組病毒載體疫苗是活病毒，病毒的基因組是可能以一些未知的機制插入到人體細胞的基因組上去的。并且要保持病毒的活性，需要一直低溫保存，也叫colddistribution，成本往往是非常昂貴的。

核酸疫苗：核酸分子包括DNA和RNA，與其在體外細胞中表達抗原(重組蛋白疫苗)，或者重組到腺病毒上(重組病毒載體疫苗)，不如直接將表達病毒抗原的基因(DNA)或者這段基因轉錄出來的RNA通過一些高分子納米顆粒遞送到人體細胞中讓人體細胞自身來表達抗原蛋白。這類方法是最近一些年才興起的，有效性和安全性海有待驗證。

3.重組蛋白：

3.1.重組蛋白疫苗：在上面疫苗部分已經介紹過重組蛋白疫苗，原理就不贅述了。疫苗主要分兩大類：人用疫苗和獸用疫苗，這里對一切常見的疫苗做一個簡要的介紹。

3.1.1瘧疾疫苗：瘧疾是一種在全球范圍內流行的由蚊蟲傳播的寄生蟲傳染病，病原體為瘧原蟲(Plasmodium)。瘧原蟲是一種單細胞原生生物，隸屬囊泡澡界。瘧原蟲屬Plasmodium里面有五個種可以感染人，其中大多數(shù)劣性的(通?？梢栽斐伤劳龅?有三種：P.falciparum、P.vivax、和P.ovale。根據2019年世衛(wèi)組織的報告，在2018年全球有將近2.28億人感染瘧疾，其中有近40.5萬人死亡，但有超過90%都發(fā)生在非洲。雖然人們已經發(fā)現(xiàn)有一些藥物如青蒿素對治療瘧疾有比較好的效果，但一直沒有有效的疫苗用來預防瘧疾。到2020年為止，全世界只有一種經臨床實驗展示有效的抗瘧疾疫苗——(RTS，S/AS01).RTS，S/AS01是一種重組蛋白，表達的是一種惡性瘧原蟲P.falciparum的CSP(Circumsporozoiteprotein)基因。另外現(xiàn)在還有很多表達其它抗原蛋白(比如Pfs25和Pfs28)的重組蛋白疫苗的研究正在進行中。

3.1.2HPV：現(xiàn)在已經有超過120種已知的HPV類型，其中51個類型和三個亞型能夠感染人生殖器黏膜。其中有15種HPV被列為高危類型(16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，and82)，3種被列為可能的高危類型(26，53，and66)，12種被列為低危類型(6，11，40，42，43，44，54，61，70，72，81，and89)。其中HPV16和HPV18是最危險的兩種類型，有超過70%的宮頸癌都是由這兩種HPV病毒直接引起的，我們常見的二價宮頸癌疫苗就是對抗這兩種類型的HPV的，最常見的就是用HPV病毒的E6和E7兩個基因表的的重組蛋白。

3.1.3流感病毒疫苗：流感病毒一般有四種，TypeABCD或甲乙丙丁，前三種感染人類，其中最危險的就是甲型流感InfluenzaA，包含很多種亞型，以鳥類為天然宿主，可以傳染到人身上，造成流行病，如1918年的西班牙流感和2009年的豬流感就是H1N1甲流。流感每年都會在全世界爆發(fā)，根據WHO的報告，流感在全球每年會導致三百到五百萬的重癥，和29萬到65萬人的死亡。用重組Hemagglutinin(HA)和Neuraminidase(NA)做抗原的重組蛋白疫苗都比較常見。另外也有表達其它比較保守的基因如M2蛋白作為抗原的。

3.1.4狂犬病毒疫苗：狂犬病毒有高度的嗜血神經特性，人體感染后不會立即大量復制，狂犬病毒會從組織到周圍神經系統(tǒng)，然后沿著神經末梢通過脊髓每天以幾厘米的速度進入大腦中樞神經系統(tǒng)，此時狂犬病毒開始大量復制。而人類的大腦存在血腦屏障，藥物和大分子抗體物質很難達到大腦，而人的中樞神經細胞是不可再生的，所以一旦狂犬病毒進入中樞神經系統(tǒng)幾乎必死無疑。目前常見的狂犬疫苗是用固定毒株CTN-1V接種Vero細胞，進行培養(yǎng)后收獲病毒夜制成的?？袢《臼秦撴淩NA病毒，只有5個編碼蛋白的基因，Surfaceglycoprotein(N)，磷蛋白(P)、基質蛋白(M)、糖蛋白(G)和依賴RNA的RNA聚合酶(L)?？梢员磉_這些蛋白作為抗原開發(fā)疫苗。

3.1.5乙肝病毒HBV：一般表達HBVSurfaceantigen蛋白最為抗原制備疫苗

3.1.5 HIV:

3.1.6I型糖尿?。篏lutamatedecarboxylase(GAD65和GAD67)。1型糖尿病人會產生GAD的自身抗體，這種自身免疫被認為會導致I型糖尿病的發(fā)生，在小鼠體內誘導對GAD的免疫耐受可以預防I型糖尿病[6][7][8]。

3.1.7動脈粥樣硬化：載脂蛋白-B有兩種形式：ApoB100和ApoB48，ApoB100是低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白的主要載脂蛋白。低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白和動脈粥樣硬化有直接正相關關系[9]。ApoB100蛋白上有兩個抗原決定簇p210和p143，這兩個抗原表位可以有效的誘導機體產生ApoB100抗體從而預防動脈粥樣硬化[10]。

3.1.8高血壓：人體內的血管緊張素Angiotensin是一種寡肽類激素，能引起血管收縮從而升高血壓。其中血管緊張素II活性相對較高，是降血壓治療很好的靶點，重組血管緊張素II也可以用來制造預防高血壓的疫苗[11][12]。另外，人們在食物中也發(fā)現(xiàn)了多種多肽可以有效地降低血壓[13]。

3.1.9阿爾茲海默癥：大腦中β-淀粉樣蛋白的聚集被認為與阿爾茲海默癥的發(fā)生直接相關。RAGE(Receptorforadvancedglycationendproducts)負責將β-淀粉樣蛋白運輸?shù)酱竽X，因此是預防和治療阿爾茲海默癥的靶點之一。

3.2.治療型重組蛋白：重組蛋白除了可以用來當做疫苗，也越來越廣泛地用在疾病的治療上面。

3.2.1胰島素：胰島素就不多說了，是治療糖尿病的特效藥?，F(xiàn)在有一些胰島素類似物如SCI-75效果比自然產生的胰島素還要好。人體胰島素由INS基因編碼，翻譯出110aa的Preproinsulin前胰島素原，然后經過一系列加工形成含有兩條多肽鏈的蛋白質。

3.2.2各種細胞因子：

3.2.2.1白細胞介素IL

3.2.2.2干擾素IFN

3.2.2.3腫瘤壞死因子TNF

3.2.2.4生長因子GF

3.2.3促紅細胞生成素Erythropoietin

3.2.4生長激素Somatropin

4.單克隆抗體：

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